Asid Ursodoksikolik

Asid ursodoksikolik (UDCA, ursodiol bahasa Inggeris atau asid ursodeoxycholic) adalah asid hempedu kepunyaan asid tertiari yang dibentuk daripada asid hempedu utama dalam kolon di bawah tindakan mikroflora usus. Boleh dipanggil asid ursodeoxycholic.

Nama kimia: (3-alpha, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroxyholan-24-oic acid. Formula empirik: C24H40O4

Asid ursodoksikolik adalah agen farmaseutikal (kod ATH A05AA02) untuk rawatan penyakit pundi hempedu, hati, serta gastritis dan esophagitis yang disebabkan atau diperburuk oleh refluks bilier. Menggalakkan pembubaran batu karang.

Kesan utama asid ursodeoxycholic pada metabolisme kolesterol
  • menurunkan rembesan kolesterol ke hempedu
  • penurunan penyerapan usus kolesterol dan rangsangan penghasilan kolesterol dari batu empedu
  • perencatan enzim yang paling penting untuk sintesis kolesterol dalam hati - reductase MMC-CoA.
Penggantian asid hempedu toksik

Ciri-ciri hidrofobik asid hempedu disusun mengikut susunan berikut: ursodeoxycholic> chenodeoxycholic> deoxycholic> lithocholic. Prosedur ini menentukan peningkatan dalam ketoksikan asid hempedu, kerana ia adalah sifat hidrofobik yang memastikan penembusan asid hempedu ke lapisan lipid, pertama sekali, ke dalam membran, kedua-dua membran plasma dan mitokondria, yang menyebabkan perubahan dalam berfungsi dan akhirnya kematian sel. Asid Ursodoksikolik bersaing dengan asid hempedu toksik dalam proses penyerapan dalam usus kecil dan membran hepatosit.

Asid ursodoksikolik tidak melebihi 5% daripada jumlah keseluruhan asid hempedu. Apabila mengambil ubat yang mengandungi asid ursodeoxycholic, bahagiannya dalam jumlah keseluruhan asid hempedu meningkat kepada 60%. Ini membawa kepada pengurangan penyerapan asid hempedu toksik dan kemasukan mereka ke dalam hati, yang menerangkan ciri-ciri sitoprotektif asid ursodeoxycholic.

Kesan yang sama disediakan oleh mekanisme lain. Khususnya, asid ursodeoxycholic mampu mengintegrasikan ke dalam membran sel, yang menjadi lebih tahan terhadap kesan merosakkan asid hempedu toksik dan produk metabolisme etanol.

Asid Ursodoksikolik juga menghalang kesan lain daripada asid hempedu toksik: disfungsi mitokondria, pembebasan cytochrome C dari membran ke dalam sitosol sel, diikuti dengan perkembangan apoptosis, gangguan homeostasis ion sel dan kematian sel melalui nekrosis.

Sifat imunomodulator asid ursodeoxycholic juga dikaitkan dengan penggantian asid hempedu toksik. Pengumpulan asid hempedu toksik di cholestasis mendorong ekspresi molekul kompleks utama histokompatibiliti kelas I dan II pada membran hepatosit dan cholangiocytes, yang memudahkan pengiktirafan mereka dan kemusnahan berikutnya oleh limfosit T sitotoksik. Dengan mengurangkan jumlah asid hempedu toksik, asid ursodeoxycholic membawa kepada penindasan proses ini (Nadinskaya M.Yu.).

Asid Ursodoksikolik - ubat untuk rawatan gastritis refluks dan esophagitis yang disebabkan oleh refluks asid hempedu

Penggunaan asid ursodeoxycholic untuk pembetulan refluks alkali adalah asas baru dan salah satu kaedah terapi yang paling berkesan. Di bawah pengaruh asid ursodeoxycholic, asid hempedu yang terkandung dalam refluks, masuk ke dalam bentuk larut air, yang kurang menjengkelkan ke membran mukus perut dan esofagus. Asid Ursodoksikolik mempunyai keupayaan untuk menukar asid hempedu daripada toksik kepada nontoxic. Dalam rawatan asid ursodeoxycholic, dalam kebanyakan kes, gejala seperti belching, letusan pahit, ketidakselesaan perut, muntah hempedu hilang atau menjadi kurang sengit. Kajian pada tahun-tahun kebelakangan ini telah menunjukkan bahawa dengan refluks hempedu, dos optimum perlu 500 mg sehari, membahagikannya kepada 2 dos (VV Chernyavsky).

Asas untuk penggunaan asid ursodeoxycholic dalam gastritis dan esophagitis, disebabkan oleh refluks duodengastroesophageal, adalah kesan cytoprotective. Penindasan kumpulan asid hempedu hidrofobik dan, mungkin, pencegahan apoptosis yang disebabkan oleh sel epitel yang disebabkan olehnya menyebabkan penurunan dalam gejala klinikal dan tanda-tanda endoskopi kerosakan pada membran mukus perut dan esofagus (Bueverov AO, Lapina T.L.).

Dengan esophagitis refluks yang disebabkan oleh suntikan ke dalam esofagus kandungan duodenal (terutamanya asid hempedu), yang biasanya diperhatikan dalam cholelithiasis, kesan yang baik dicapai apabila mengambil asid hempedu ursodeoxycholic pada dos 5 mg / kg sehari selama 6-8 bulan ( Kalinin A.V.).

Penggunaan asid ursodeoxycholic untuk membubarkan batu dan sedimen dalam pundi hempedu

Asid Ursodoksikolik digunakan dalam rawatan cholelithiasis. Ia menyekat enzim-enzim yang merangsang sintesis kolesterol, mengurangkan penyerapannya ke dalam usus, mencegah pemendakan, mengubah keseimbangan asid hempedu - kolesterol ke arah asid hempedu, yang menyumbang kepada pembubaran batu yang sudah terbentuk dengan saiz kecil (sehingga 5 mm). Asid ursodoksikolik ditetapkan sebagai tambahan kepada batu-batu kolesterol pengisaran gelombang kejutan atau rawatan pembedahan.

Asid ursodoksikolik, berbanding dengan asid hempedu yang lain, lebih banyak hidrofilik. Polariti yang lebih tinggi berkorelasi dengan kecenderungan yang lebih kecil untuk membentuk micelles. Asid Ursodoksikolik menjadi komponen utama hempedu, sifat lithogeniknya berkurang, sedimen dalam pundi hempedu larut, dan kolestasis hilang. Asid ursodoksikolik ditetapkan kursus yang panjang (dari enam bulan hingga setahun) pada kadar 10-15 mg per kg berat pesakit setiap hari. Satu pertiga dos harian diambil secara lisan pada waktu pagi pada perut kosong setengah jam sebelum makan dan baki dua pertiga - sebelum tidur. Kanak-kanak berumur 3 tahun mengambil penggantungan, dari 4 tahun ke atas - kapsul bersalut dengan cengkerang khas.

Untuk membubarkan batu karang, keupayaan asid ursodeoxycholic untuk menekan reabsorption hepatotoksik asid empedu endogen dalam usus kecil digunakan, menggantikannya dengan asid ursodeoxycholic yang tidak toksik. Di samping itu, asid ursodeoxycholic mengurangkan kesan sitotoksik asid hempedu lipofilik yang agresif, mengurangkan tepu hempedu dengan kolesterol, meningkatkan keterlarutan kolesterol dalam hempedu melalui pembentukan kristal dengannya. Dos ubat dalam rawatan cholelithiasis adalah kira-kira 10 mg per kg berat badan pesakit setiap hari. Tempoh terapi adalah satu hingga dua tahun atau lebih (Kharitonova LA).

Asid Ursodoksikolik dalam rawatan penyakit hati dan saluran empedu
Penerbitan perubatan profesional mengenai rawatan sistem pencernaan dengan asid ursodeoxycholic
  • Chernyavsky V.V. Refluks gastro-esophageal asid dan alkali: pentingnya klinikal dan pendekatan untuk pembetulan // Kedokteran dan Berita Farmasi. Gastroenterologi (nombor tematik). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Ciri-ciri klinikal dan patogenetik, kelaziman dan rawatan penyakit batu empedu dalam pekerja industri minyak Tatarstan dari kedudukan pendekatan yang sistematik. Abstrak Diss. Doktor Perubatan, 14.00.05 - ext. penyakit. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palís І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv terapi ursodeoxycholic acid untuk refluks berasid dan gastroesophageal dalam penyakit patologi biliary // Ukr. madu Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Reflux Gall: teori dan praktik moden. DNMU mereka. M. Gorky. - Moscow // M:: Percetakan Forte. 2014. 36 p.
Di laman web gastroscan.ru dalam katalog literatur terdapat seksyen "Gastroprotectors, cytoprotectors, hepatoprotectors", yang mengandungi artikel mengenai rawatan organ-organ saluran pencernaan dengan persiapan asam ursodeoxycholic.
Kesan sampingan asid ursodeoxycholic

Di bahagian sistem pencernaan: cirit-birit, mual, sakit di kawasan epigastrik dan hipokondrium kanan, kalsifikasi batu empedu, peningkatan aktiviti transaminase hepatik. Dalam rawatan cirrhosis biliar utama, dekompensasi sementara dari sirosis hati mungkin berlaku, yang hilang selepas penghapusan asid ursodeoxycholic.

Lain-lain: tindak balas alahan.

Kontraindikasi terhadap penggunaan asid ursodeoxycholic
  • X-ray, kalsium batu karang tinggi
  • pundi hempedu yang tidak berfungsi
  • penyakit radang akut pundi hempedu, saluran empedu dan usus
  • sirosis dalam peringkat decompensation
  • fungsi renal, hati atau pankreas yang teruk terjejas
  • hipersensitiviti kepada komponen dadah
  • kehamilan atau menyusu
Farmakokinetik Asid Ursodoksikolik
Interaksi asid ursodeoxycholic dengan ubat lain
Penggunaan asid Ursodeoxycholic oleh ibu hamil dan penyusuan
Nama dagang ubat dengan asid ursodeoxycholic bahan aktif

Di Rusia, ubat-ubatan berikut telah didaftarkan (didaftarkan) dengan asid ursodeoxycholic aktif (asid ursodeoxycholic), lautan, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, asid Ursodeoxy, lautan, lautan dan lain-lain..

Pengeluaran Ukraine: ubat asid ursodeoxycholic Ukrliv.

Beberapa arahan dari pengilang mengenai penggunaan persediaan yang mengandungi bahan aktif tunggal ursodeoxycholic untuk pesakit di UK (pdf, dalam bahasa Inggeris):

  • Ralat Maklumat Pesakit Ursofalk, Dr Falk Pharma GmbH, 21 November 2012
  • "Risalah Pakej: Maklumat untuk Pengguna. Tablet Ursogal ® 150 mg (asid urikodoksikolik) ", Almac Pharma Services Limited, Disember 2011
  • "Risalah Pakej: Maklumat untuk Pengguna. Ursogal ® Capsules 250 mg (asid ursodoksikolik) ", Almac Pharma Services Limited, 11 Jun 2010
Dengan perintah Kerajaan Persekutuan Rusia bertarikh 30 Disember 2009 No 2135-p, asid ursodeoxycholic (kapsul, penggantungan mulut) dimasukkan ke dalam Senarai ubat penting dan penting.


Asid ursodoksikolik mempunyai kontraindikasi, kesan sampingan dan ciri aplikasi, perundingan dengan pakar adalah perlu.

Apakah fungsi yang dilakukan oleh asid empedu dan apakah strukturnya?

Asid hempedu adalah komponen khusus hempedu, yang mewakili produk akhir metabolisme kolesterol dalam hati. Hari ini kita akan membincangkan tentang fungsi asid hempedu dan apakah nilai mereka dalam proses pencernaan dan asimilasi makanan.

Peranan asid hempedu

Asid hempedu - sebatian organik yang sangat penting untuk proses pencernaan normal. Ini adalah derivatif asid cholanic (asid monokarboksilat steroid), yang terbentuk di hati dan, bersama-sama dengan hempedu, dirembes ke dalam duodenum. Tujuan utama mereka adalah pengemulsi lemak dari makanan dan pengaktifan enzim lipase, yang dihasilkan oleh pankreas untuk penggunaan lipid. Oleh itu, ia adalah asid hempedu yang memainkan peranan penting dalam proses pemisahan dan penyerapan lemak, yang merupakan faktor penting dalam proses mencerna makanan.

Hempu yang dihasilkan oleh hati manusia mengandungi asid hempedu yang berikut:

  • cholesterol;
  • chenodeoxycholic;
  • deoxycholic.

Dalam peratusan istilah, kandungan sebatian ini diwakili oleh nisbah 1: 1: 0.6. Di samping itu, dalam kuantiti kecil dalam hempedu mengandungi sebatian organik seperti asid amino, lithocholic dan ursodeoxycholic.

Hari ini, saintis mempunyai maklumat lengkap tentang metabolisme asid hempedu dalam tubuh, interaksi dengan protein, lemak dan struktur sel. Dalam persekitaran dalaman badan, sebatian empedu memainkan peranan bahan aktif permukaan. Iaitu, mereka tidak menembusi membran sel, tetapi mengawal selia proses intrasel. Dengan menggunakan kaedah penyelidikan terkini, telah terbukti bahawa asid empedu menjejaskan fungsi pelbagai bahagian sistem saraf dan pernafasan serta fungsi saluran pencernaan.

Fungsi Asid Bile

Oleh kerana struktur asid hempedu mengandungi kumpulan hidroksil dan garamnya, yang mempunyai sifat-sifat detergen, sebatian berasid dapat memecahkan lipid, mengambil bahagian dalam pencernaan dan penyerapan ke dalam dinding usus. Di samping itu, asid hempedu melaksanakan fungsi berikut:

  • menggalakkan pertumbuhan mikroflora usus yang bermanfaat;
  • mengawal sintesis kolesterol dalam hati;
  • mengambil bahagian dalam peraturan metabolisme air dan elektrolit;
  • meneutralkan jus gastrik yang agresif yang memasuki usus dengan makanan;
  • menyumbang kepada peningkatan motilitas usus dan pencegahan sembelit:
  • menunjukkan kesan bakteria, menindas proses putrefaktif dan penapaian dalam usus;
  • membubarkan produk hidrolisis lipid, yang menyumbang kepada penyerapan yang lebih baik dan transformasi pesat menjadi bahan siap untuk pertukaran.

Pembentukan asid hempedu berlaku semasa pemprosesan kolesterol oleh hati. Selepas makanan memasuki perut, pundi hempedu mengecut dan membuang sebahagian hempedu ke dalam duodenum. Sudah pada peringkat ini bermula proses pemisahan dan pencernaan lemak dan penyerapan vitamin larut lemak - A, E, D, K.

Selepas ketulan makanan mencapai bahagian akhir usus kecil, asid hempedu muncul dalam darah. Kemudian, dalam proses peredaran darah, mereka memasuki hati, di mana mereka mengikat hempedu.

Sintesis asid hempedu

Asid hempedu disintesis oleh hati. Ini adalah proses biokimia yang kompleks berdasarkan perkumuhan kolesterol yang berlebihan. Ini membentuk 2 jenis asid organik:

  • Asid hempedu utama (cholesterol dan chenodeoxycholic) disintesis oleh sel-sel hati dari kolesterol, kemudiannya dikaitkan dengan taurine dan glisin, yang dirembeskan sebagai sebahagian daripada hempedu.
  • Asid hempedu sekunder (lithocholeic, deoxycholic, allocholic, ursodeoxycholic) terbentuk dalam usus besar dari asid primer di bawah tindakan enzim dan mikroflora usus. Mikroorganisma yang terdapat dalam usus, boleh membentuk lebih daripada 20 jenis asid menengah, tetapi hampir semua (kecuali lithocholic dan deoxycholic) dikeluarkan dari tubuh.

Sintesis asid hempedu utama berlaku dalam dua peringkat: pertama, ester asid empedu terbentuk, maka tahap konjugasi bermula dengan taurine dan glisin, mengakibatkan pembentukan asam taurocholik dan glikokolik.

Dalam hempedu empedu terdapat asid hempedu berpasangan - conjugates. Proses peredaran hempedu dalam tubuh yang sihat terjadi 2 hingga 6 kali sehari, frekuensi ini bergantung kepada diet. Dalam proses peredaran, kira-kira 97% asid lemak menjalani proses reabsorption dalam usus, selepas itu mereka memasuki hati dengan aliran darah dan mengeluarkan semula hempedu. Dalam empedu hepatic, garam-garisan asam empedu (natrium dan potassium cholates) sudah ada, yang menerangkan tindak balas alkalinya.

Struktur hempedu dan asid hempedu berpasangan berbeza. Asid pasangan dibentuk apabila asid mudah digabungkan dengan taurine dan glikol, yang meningkatkan kelarutan dan sifat aktif permukaan oleh beberapa kali. Sebatian ini mengandungi struktur hidrofobik dan hidrofilik. Molekul asid hempedu terkonjal dibentangkan supaya cawangan hidrofobiknya bersentuhan dengan lemak, dan cincin hidrofilik adalah dengan fasa berair. Struktur ini membolehkan mendapatkan emulsi yang stabil, kerana proses menghancurkan setitik lemak dipercepatkan, dan zarah-zarah terkecil yang terbentuk diserap dan dicerna dengan cepat.

Gangguan metabolisme asid empedu

Penurunan asid hempedu membawa kepada fakta bahawa lemak tidak dicerna dan tidak diserap oleh badan. Apabila ini berlaku, mekanisme kegagalan penyerapan vitamin larut lemak (A, D, K, E), yang menyebabkan hipovitaminosis. Kekurangan vitamin K menyebabkan pembekuan darah, yang meningkatkan risiko pendarahan dalaman. Kekurangan vitamin ini ditunjukkan oleh steatorrhea (sejumlah besar lemak dalam najis), yang dikenali sebagai "najis lemak". Tahap asid hempedu yang rendah diperhatikan dengan halangan (penyumbatan) saluran empedu, yang menimbulkan pencabulan pengeluaran dan genangan hempedu (cholestasis), halangan saluran hepatik.

Asid hempedu tinggi dalam darah menyebabkan kemusnahan sel darah merah, menurunkan tahap ESR, menurunkan tekanan darah. Perubahan ini berlaku terhadap latar belakang proses-proses yang merosakkan dalam sel-sel hati dan disertai oleh gejala-gejala seperti pruritus dan jaundis.

Salah satu sebab untuk mengurangkan pengeluaran asid hempedu boleh menjadi usus usus, disertai dengan peningkatan pembiakan mikroflora patogenik. Di samping itu, terdapat banyak faktor yang boleh menjejaskan proses normal proses pencernaan. Tugas doktor adalah untuk mengetahui sebab-sebab ini untuk mengubati penyakit yang berkaitan dengan metabolisma asid hempedu yang berkesan.

Analisis Asid Hile

Kaedah berikut digunakan untuk menentukan tahap sebatian hempedu dalam serum:

  • ujian warna (enzimatik);
  • kajian radiologi imun.

Yang paling bermaklumat adalah kaedah radiologi, yang mana anda boleh menentukan tahap kepekatan setiap komponen hempedu.

Untuk menentukan kandungan kuantitatif komponen menetapkan biokimia (pemeriksaan biokimia) hempedu. Kaedah ini mempunyai kelemahannya, tetapi membolehkan membuat kesimpulan mengenai keadaan sistem bilier.

Oleh itu, peningkatan jumlah bilirubin dan kolesterol menunjukkan cholestasis hati, dan penurunan kepekatan asid hempedu terhadap latar belakang kolesterol tinggi menunjukkan ketidakstabilan koloid hempedu. Jika hempedu menandakan lebihan protein, mereka mengatakan kehadiran proses keradangan. Pengurangan indeks lipoprotein hempedu menunjukkan fungsi terjejas hati dan pundi hempedu.

Untuk menentukan pengeluaran sebatian bilier pada analisis mengambil najis. Tetapi kerana ini adalah kaedah yang agak susah, ia sering digantikan dengan kaedah diagnostik lain, termasuk:

  • Contoh dengan pengasingan hempedu. Semasa kajian, pesakit diberikan cholestyramine selama tiga hari. Sekiranya latar belakang ini ditandai dengan peningkatan cirit-birit, disimpulkan bahawa penyerapan asid hempedu terjejas.
  • Uji menggunakan asid homotauholik. Semasa kajian, satu siri skintigram dilaksanakan selama 4-6 hari, yang membolehkan menentukan tahap penyerapan hempedu empedu.

Dalam menentukan disfungsi metabolisme asid hempedu, sebagai tambahan kepada kaedah makmal, tambahan pula menggunakan kaedah diagnosis yang berperanan. Pesakit dirujuk kepada ultrasound hati, yang memungkinkan untuk menilai keadaan dan struktur parenchyma organ, jumlah cecair patologi terkumpul semasa keradangan, untuk mengenal pasti pelanggaran patensi saluran hempedu, kehadiran batu dan perubahan patologi yang lain.

Sebagai tambahan kepada ultrasound, kaedah diagnostik berikut dapat digunakan untuk mengesan patologi sintesis empedu:

  • x-ray dengan agen kontras;
  • cholecystochangiography;
  • cholangiography transhepatic perkutaneus.

Apa kaedah diagnosis untuk dipilih, doktor yang hadir menentukan individu untuk setiap pesakit dengan mengambil kira umur, keadaan umum, gambaran klinikal penyakit dan nuansa lain. Kursus rawatan dipilih oleh pakar mengikut hasil pemeriksaan diagnostik.

Ciri terapi

Sebagai sebahagian daripada rawatan kompleks untuk gangguan penghadaman, selalunya asid hempedu sering diresepkan. Ini adalah kumpulan ubat menurunkan lipid yang tindakannya bertujuan untuk mengurangkan tahap kolesterol dalam darah. Istilah "sequestrant" secara harfiah bermaksud "penebat", iaitu, ubat-ubatan seperti mengikat (mengasingkan) kolesterol dan asid hempedu yang disintesis daripadanya di dalam hati.

Sequestrants diperlukan untuk menurunkan tahap lipoprotein berkepadatan rendah (LDL) atau apa yang disebut "kolesterol jahat", tahap yang tinggi yang meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular yang teruk dan aterosklerosis. Menyekat arteri dengan plak kolesterol boleh menyebabkan strok, serangan jantung, dan penggunaan sequestrants dapat menyelesaikan masalah ini dan mengelakkan komplikasi sifat koronari dengan mengurangkan pengeluaran LDL dan pengumpulannya dalam darah.

Selain itu, sequestrants mengurangkan keterukan pruritus yang berlaku apabila salur hempedu disekat dan patensi mereka dilanggar. Wakil-wakil yang paling popular kumpulan ini ialah Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.

Sequestran asid hempedu boleh diambil untuk masa yang lama, kerana ia tidak diserap ke dalam darah, tetapi penggunaannya adalah terhad oleh toleransi yang lemah. Semasa rawatan, gangguan dyspepsi, kembung perut, sembelit, loya, pedih ulu hati, kembung, dan perubahan selera sering ditemui.

Hari ini, satu lagi kumpulan ubat merendahkan lipid, statin, datang untuk menggantikan sequestrants. Mereka menunjukkan keberkesanan yang terbaik dan mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit. Mekanisme tindakan ubat-ubatan tersebut adalah berdasarkan perencatan enzim yang bertanggungjawab untuk pembentukan kolesterol. Menetapkan ubat-ubatan dalam kumpulan ini hanya boleh menghadiri doktor selepas ujian makmal yang menentukan tahap kolesterol dalam darah.

Wakil statin - ubat Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Penggunaan statin, sebagai ubat-ubatan yang mengurangkan risiko serangan jantung dan strok, tidak dapat dinafikan, tetapi ketika menetapkan ubat, dokter harus mempertimbangkan kemungkinan kontraindikasi dan reaksi buruk. Statin mempunyai kurang daripada mereka, dan ubat-ubatan itu sendiri lebih mudah diterima, walau bagaimanapun, dalam beberapa kes terdapat kesan negatif dan komplikasi yang disebabkan oleh pengambilan ubat-ubatan ini.

Imunologi dan biokimia

Asid hempedu

Asid hempedu adalah komponen utama hempedu, yang memberikan pengemulsi lemak makanan, pengaktifan lipase pankreas, yang memecah lemak pada permukaan titisan emulsi kecil, penyerapan produk akhir hidrolisis lemak oleh sel mukosa usus kecil, satu-satunya cara untuk menghilangkan kolesterol yang berlebihan. Ini hanya sebahagian daripada fungsi asid hempedu.

Sintesis dan metabolisme asid hempedu

Asid hempedu adalah produk akhir metabolisme kolesterol dalam hati. Sintesis asid hempedu adalah saluran utama katabolisme kolesterol dalam mamalia. Walaupun sesetengah enzim yang terlibat dalam sintesis asid hempedu bertindak dalam banyak jenis sel, hati adalah satu-satunya organ di mana biosintesis lengkapnya dijalankan. Sintesis asid hempedu adalah salah satu mekanisme utama untuk perkumuhan kolesterol berlebihan. Walau bagaimanapun, penukaran kolesterol kepada asid hempedu tidak mencukupi untuk mengimbangi pengambilan kolesterol yang berlebihan daripada makanan. Bersama dengan penggunaan kolesterol sebagai substrat untuk sintesis asid hempedu, asid hempedu memberikan kolesterol dan lipid makanan sebagai nutrien penting ke hati. Sintesis lengkap untuk asid empedu memerlukan 17 enzim yang terpisah dan terjadi di beberapa ruang intraselular hepatosit, termasuk sitosol, retikulum endoplasma (EPR), mitokondria dan peroksisom. Pengkodan gen beberapa enzim untuk sintesis asid hempedu berada di bawah kawalan pengawalan yang ketat, yang memastikan tahap pengeluaran asid hempedu diselaraskan selaras dengan perubahan keadaan metabolisme. Memandangkan fakta bahawa banyak metabolit asid hempedu adalah sitotoksik, adalah wajar bahawa sintesis asid hempedu mesti dikawal dengan ketat. Beberapa gangguan metabolik kongenital yang disebabkan oleh kecacatan pada gen untuk sintesis asid hempedu ditunjukkan oleh neuropati progresif pada orang dewasa.

Pembentukan asid cholesterol dan chenodeoxycholic semasa metabolisme kolesterol ditunjukkan dalam Rajah 1 -

asid chenodesoxycholic (45%) dan asid cholesterol (31%). Asid cholesterol dan chenodesoxycholic dipanggil asid hempedu utama. Sebelum rembesan ke dalam lumen tubules, asid hempedu utama menjalani konjugasi - mengikat asam amino gliserin dan taurineme. Produk tindak balas conjugasi adalah glycocholic dan glycohenodeoxycholic acid dan taurocholic dan taurodesoxycholic acid. Proses konjugasi meningkatkan sifat amphipati daripada asid hempedu, dan juga mengurangkan kesan sitotoksik mereka. Asid hempedu konjugat adalah larut utama dalam hempedu manusia (Rajah 2).

Asid hempedu dari hati> saluran hepatik biasa, dan selepas menyambungkan pundi hempedu --- >> saluran empedu biasa - >> duodenum. Dalam duodenum, saluran empedu yang biasa mengalir bersama-sama dengan salur pankreas, mempunyai injap umum - sphincter Oddi. Bile dirembes secara berterusan oleh hati. Di antara makanan, ia disimpan dalam pundi hempedu, yang melemparkannya ke dalam duodenum selepas makan. Apabila kita makan hempedu dari pundi hempedu melalui saluran hempedu memasuki usus dan bercampur dengan lemak makanan. Asid hempedu, seperti sebatian aktif permukaan, menyumbang kepada larutan titisan lemak. Selepas lemak dibubarkan, enzim pankreas dipecahkan, dan asid hempedu menentukan kemungkinan pencernaan hidrolisis lemak oleh sel mukosa usus (enterosit). "> saluran masuk ke dalam pundi hempedu, di mana ia disimpan untuk kegunaan masa depan. Pundi hempedu menumpukan asid hempedu sehingga 1000 kali. Selepas rangsangan pundi hempedu dengan makan, hempedu dan dalam komposisi asid hempedu hempedu dituangkan ke dalam duodenum (pengurangan pundi hempedu merangsang hormon cholecystokinin usus), asid hempedu menyumbang kepada pengemulsi lemak makanan.
Asid hempedu utama di bawah tindakan bakteria usus mengalami proses penyusutan - penyingkiran residu glisin dan taurine. Asid hempedu dihilangkan sama ada di dalam najis (peratusan kecil), atau diserap ke dalam usus dan kembali ke hati. Bakteria anaerob dalam kolon mengubah asid hempedu utama untuk mengubahnya menjadi asid hempedu sekunder, yang ditakrifkan sebagai deoxycholate (cholate) dan lithocholate (chenodesoxycholate). Asid hempedu primer dan sekunder diserap ke dalam usus dan dihantar semula ke hati melalui peredaran portal. Malah, sehingga 95% asid hempedu dalam hati adalah kepulangan mereka dari ileum distal. Proses rembesan hati ke dalam pundi hempedu, usus dan, akhirnya, penyerapan terbalik dipanggil peredaran enterohepatic.

Peredaran enterohepatic disediakan oleh dua pam - hati dan usus dan dua takungan - lumen usus dan darah.

Dalam peredaran enterohepatic hati sebagai pam

    mensintesis asid hempedu baru -

Kesan fisiologi asid hempedu

Mengenai artikel itu

Pengarang: Grinevich VB (Akademi Perubatan Tentera dinamakan selepas SM Kirov, St Petersburg), Sas E.I. (Akademi Perubatan Ketenteraan Kirov, St. Petersburg)

Faedah dalam kajian sifat-sifat fisiologi asid hempedu (FA) telah meningkat pada asasnya selepas FA telah dikenal pasti oleh ligan semulajadi reseptor reseptor X / reseptor farnesoid FA (FXR / BAR atau NR1H4). Metabolisme LCD menentukan hubungan erat dengan metabolisme kolesterol. Walau bagaimanapun, mengkaji kesan pendedahan pada reseptor X farnesoid membenarkan kami menubuhkan mekanisme kesan FA bukan sahaja pada peredaran enterohepatik dan fungsi fungsional hepatosit, tetapi juga pada metabolisme karbohidrat dan lipid. Penemuan reseptor nuklear dan membran FA telah membenarkan penilaian baru mengenai kemungkinan fisiologi peredaran enterohepatic sebagai salah satu mekanisme yang mengatur metabolisme untuk pengambilan makanan atau kelaparan. Mekanisme kesan patogenetik pada sistem hepatobiliari dalam keadaan diabetes mellitus, obesiti, dan dislipidemia ditubuhkan. Seringkali pengaruh ini, seperti kesannya sendiri pada sintesis LC utama, adalah integratif dan kadang-kadang dwi, ​​yang memerlukan analisis teratur data baru dengan tujuan untuk integrasi berikutnya ke dalam amalan klinikal.

Kata kunci: asid hempedu, sirkulasi enterohepatic, kolesterol, reseptor X farnesoid.

Untuk petikan: Grinevich VB, Sas E.I. Kesan fisiologi asid hempedu // BC. Kajian Perubatan. 2017. №2. Ms 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Akademi Perubatan Tentera dinamakan sempena S.M. Kirov, St. Telah terbukti bahawa penerima reseptor / reseptor asid hempedu X (FXR / BAR atau NR1H4) telah meningkat. Metabolisme asid hempedu berkait rapat dengan pertukaran kolesterol. Walau bagaimanapun, ia telah menunjukkan bahawa tidak ada masalah. Telah ditunjukkan bahawa tidak ada keperluan untuk sebarang mekanisme peraturan metabolik semasa makan atau kelaparan. Mekanisme pengaruh patogenetik pada sistem hepatobiliari ditubuhkan dalam keadaan diabetes mellitus, obesiti, dislipidemia. Ia adalah fakta bahawa ia mempengaruhi proses klinikal.

Kata kunci: asid hempedu, sirkulasi enterohepatic, kolesterol, reseptor farnesoid X.

Untuk petikan: Grinevich V.B., Sas E.I. Kesan fisiologi asid hempedu // RMJ. ULASAN PERUBATAN. 2017. No 2. P. 87-91.

Artikel ini ditujukan kepada kesan fisiologi asid empedu. Kesan pada reseptor X farnesoid, mekanisme pengaruh asid hempedu pada peredaran enterohepatik, aktiviti fungsional hepatosit dan pada metabolisme karbohidrat dan lipid digambarkan.

Pengenalan

Asid hempedu (FA) adalah molekul amphipatik dengan rangka steroid, yang disintesis daripada kolesterol secara eksklusif dalam sel parenchymal hati (hepatosit) [1].
Hati manusia mensintesiskan kira-kira 200-600 mg FA setiap hari dan mengeluarkan jumlah yang sama dalam tinja. Perolehan harian bersih LC ialah kira-kira 5% daripada jumlah LC (kira-kira 3-6 g) [2]. Penukaran kolesterol ke FA termasuk 17 enzim individu yang terletak di sitosol, retikulum endoplasma, mitokondria dan peroksisom (Rajah 1) [3]. Walaupun penerangan terperinci tentang proses biokimia sintesis LC, keperluan untuk melibatkan sejumlah besar enzim yang terletak di dalam ruang sel yang berlainan dalam proses ini meninggalkan persoalan mengenai kemungkinan penyertaan pembawa tertentu, pengawalseliaan proses ini dan kepentingan fisiologi komplikasi ini dari sintesis LC. Adalah logik bahawa mekanisme ini, kerana kerumitannya, boleh rosak dalam pelbagai keadaan patologi. Enzim ini memangkinkan pengubahsuaian cincin steroid dan perpecahan oksidatif tiga atom karbon dari rantaian sisi kolesterol untuk membentuk LC C24. Terdapat dua cara utama biosintesis FA [2]. Dalam sintesis LC (atau dengan cara klasik) utama, pengubahsuaian cincin steroid akan mendahului pembahagian rantai sampingan, sedangkan di bahagian tepi rantaian jalan asidik (alteratif) sebelum pengubahsuaian cincin steroid. Ini dilakukan oleh lima hidroksilases yang terlibat dalam sintesis FA, enzim-enzim yang lain sepenuhnya bersamaan. Laluan klasik bermula oleh kolesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1), satu-satunya enzim yang membatasi kadar (enzim utama) sintesis FA, oleh itu dua FA utama disintesis: asid cholesterol (CA) dan asid chenodesoxycholic (CDCA) dalam hati manusia. Untuk sintesis CA, microsomal Sterol 12α-hydroxylase (CYP8B1) diperlukan tanpa 12α-hydroxylase, produk ini adalah CDCA. Laluan "berasid" (atau jalur alternatif) dimulakan oleh sterol-27-hydroxylase (CYP27A1) - enzim daripada cytochrome mitokondria P450, yang diedarkan secara meluas dalam kebanyakan tisu dan makrofaj [3]. Laluan "masam" boleh secara kuantitatif penting dalam sintesis FA pada pesakit dengan penyakit hati dan pada bayi baru lahir. Walau bagaimanapun, masih terdapat banyak persoalan mengenai maksud laluan alternatif (atau mengenai makna, di bawah keadaan apa: patologi atau fisiologi).

Pada manusia, kebanyakan FA adalah aminoconjugated dalam kumpulan karboksil (amidasi) dengan perbandingan 3: 1 glisin ke taurin conjugate. Konjugasi FA meningkatkan pengionan dan keterlarutan pada pH fisiologi, mencegah pengekalan Ca 2 +, mengurangkan penyerapan pasif, dan tahan terhadap cleavage carboxypeptidases pankreas [4]. Oleh itu, gangguan proses konjugasi akan memberi kesan segera kepada sifat rheologi hempedu. Di dalam usus distal, konjugasi CA dan CDCA pertama kali dihancurkan, kemudian bakteria 7α-dehydroxylase menukarkan CA dan CDCA ke dalam deoxycholic (DCA) dan asid lithokolik (LCA) (DCA dan LCA, masing-masing, diubahsuai) FA). Kebanyakan LCA dikumuhkan dalam najis, dan sedikit LCA memasuki hati dan dengan cepat terkonjugasi oleh perut dan diekskresikan dalam hempedu. Sulfasi adalah cara utama untuk menyahtoksifikasi GI hidrofobik pada manusia [5]. Kumpulan 7α-hidroksil dalam CDCA juga boleh diepositkan pada kedudukan 7β untuk membentuk asid ursodeoxycholic (UDCA). Hidroksilasi pada kedudukan 6α / β atau 7β meningkatkan keterlarutan FA dan mengurangkan ketoksikan mereka, yang menentukan sifat hepatoprotective yang lebih ketara dari UDCA.

Peredaran enterohepatik asid hempedu

Alkohol yang disintesis di dalam hati disembur ke dalam hempedu, diserap kembali ke dalam usus dan diangkut kembali ke hati. LCD edaran Enterohepatic sangat berkesan pada manusia. Sebilangan kecil FA boleh kembali ke peredaran sistemik, diserap semula apabila melalui tubulus buah pinggang di buah pinggang dan kemudian kembali ke hati melalui peredaran sistemik. Sesetengah FA yang disembur di saluran hempedu diserap semula di cholangiocytes (sel epitelium saluran hempedu) dan kembali ke hepatosit (sholangiohepatic shunt) [6]. Nilai proses ini juga merupakan subjek kumpulan pemerhatian yang berasingan. Faktor utama dan sekunder (selepas reabsorpsi dalam usus) FA, yang mempunyai kesan pengawalseliaan pada laluan metabolik utama (termasuk sintesis FA, sintesis kolesterol, dan sebagainya), masukkan hepatosit, tetapi korelasi mereka masih belum ditetapkan.. Secara semulajadi, perkembangan kolestasis intrahepatik disertai dengan fungsi gangguan fungsi pencernaan cholangiohepatic, peningkatan kadar asid lemak utama dalam hepatosit dan kesan merangsang proses apoptosis.
Di masa depan, LCD akan didepositkan dalam pundi hempedu. Selepas setiap hidangan, cholecystokinin, dirembeskan oleh sel-sel I-usus, merangsang kontraksi pundi hempedu dan laluan lemak dalam saluran usus. Penukaran kolesterol enzimatik multistep ke FA memberi mereka sifat detergen yang sangat penting untuk fungsi fisiologi mereka dalam pembentukan hempedu di hati dan penyerapan lipid pemakanan dan vitamin larut lemak dari usus kecil.
Apabila melalui saluran usus, sejumlah kecil FA yang tidak bersambungan diserap semula ke dalam usus atas melalui penyebaran pasif. Kebanyakan FA (95%) diserap semula melalui membran sempadan terminal ileum dengan transdiffusion melalui enterosit ke membran basolateral dan disembur ke aliran darah portal, dan di sinusoid hati dipindahkan ke hepatosit. DCA diserap semula di dalam kolon dan dikitar semula dari CA dan CDCA ke hati (Rajah 2).

Penyerapan semula FA yang berkesan dalam ileum terminal membawa kepada pengumpulan sejumlah FA di dalam badan, yang dipanggil kolam LCD, yang menjadikan litar berterusan antara usus dan hati - peredaran enterohepatik. Kehadiran kolam sirkulasi ini memastikan terdapat konsentrasi FA yang mencukupi dalam lumen usus untuk penghadaman, walaupun masih belum ada jawaban yang tepat tentang persoalan jangka hayat FA individu. Adalah semulajadi bahawa banyak penyakit hati dan sistem bilier akan tercermin dalam penunjuk ini, namun kepentingannya adalah kajian tentang "jangka hayat" maksimum dan minimum FA. Kolam renang LCD

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA dan jumlah jejak LCA [7].
Kerugian Fecal FA dikompensasi oleh biosintesis de novo FA di hati untuk mempertahankan ukuran kolam dan merupakan salah satu jalur metabolisme kolesterol pada manusia dan kebanyakan mamalia lainnya. Kawasan yang belum diterokai adalah heterogen fungsional metabolisme GI hepatik. Jelasnya, tidak semua hepatosit membuat sumbangan yang sama kepada pelbagai aspek metabolisme asid lemak. Memandangkan pengedaran enzim-sintetik sintetik utama dalam hepatosit, serta kepekatan dan aktiviti fungsinya, dapat disimpulkan bahawa sel-sel yang mengelilingi vena hepatic pusat lebih bertanggungjawab terhadap sintesis asam lemak primer. Sebaliknya, asid lemak yang kembali dari usus ke hati semasa peredaran enterohepatic mereka terperangkap dan diangkut terutamanya oleh hepatosit pericentral yang mengelilingi triad portal, di mana darah portal memasuki hati acinus [8]. Kepentingan fisiologi zonality metabolik ini, jika ada, belum ditubuhkan.
Ciri-ciri fizikal asid lemak sebagai detergen kuat yang membolehkan mereka membentuk micelles juga menentukan risiko tertentu untuk sel - kemungkinan kerosakan pada membran sel, sebahagian besarnya terdiri daripada lipid. Oleh itu, dalam kepekatan tinggi FA, berada di dalam hepatosit, boleh mempunyai kesan sitotoksik. Khususnya, hepatosit dan cholangiocytes berada dalam ancaman di bawah keadaan pembentukan hempedu terjejas atau genangan hempedu dalam sistem duktus (kolestasis intrahepatik), menyebabkan peningkatan dalam kepekatan intraselular asid lemak. Jelas, kawalan diperlukan untuk mengekalkan tahap fisiologi peredaran enterohepatic, serta kadar sintesis FA dalam hepatosit.
Pada tahun 1999, satu era baru penyelidikan LCD telah dimulakan - mereka telah dikenal pasti sebagai ligan semulajadi reseptor LCD reseptor / nuklear farnesoid (FXR / BAR atau NR1H4). Banyak kajian baru-baru ini telah memberikan bukti kuat bahawa mengaktifkan FXR LCD memainkan peranan penting dalam mengekalkan homeostasis metabolik [9-11]. Rupa-rupanya, kompleks reseptor protein GC membran protein GC (GCR) dan TGR5 (juga dikenali sebagai Gpbar-1, protein G GF reseptor GF) memainkan peranan dalam merangsang metabolisme tenaga, melindungi sel hati dan usus dari keradangan dan steatosis, dan meningkatkan kepekaan untuk insulin [12]. Satu lagi GPCR yang dikenal pasti, reseptor sphingosin-1-fosfat 2 (S1P2), juga boleh memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan metabolisme lipid [13].

Peraturan sintesis asid hempedu melalui maklum balas

Kesan pemakanan dan puasa pada sintesis asid hempedu

Kesan asid hempedu pada reseptor nuklear

10 μmol / l), kemudian LCA, DCA dan CA, manakala LC hidrofilik UDCA dan MCA praktikal tidak mengaktifkan FXR. LCA dan metabolit 3-keto-LCA adalah ligan LC paling berkesan untuk kedua-dua VDR dan PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR sangat dinyatakan dalam hati dan usus dan memainkan peranan yang lebih penting dalam detoksifikasi FA, ubat-ubatan dan sebatian toksik, mengaktifkan enzim P450 yang memetabolisme fasa I, enzim konjugasi fasa II dan pengangkut fasa III fasa [33].
Di rantau ileal terminal, konjugated FAs diserap semula oleh pengangkut FA yang bersifat natrium apikal (ASBT) yang terletak di membran apikal enterosit. Di dalam enterosit, FA mengikat protein yang mengikat FA, yang diinduksi oleh FXR [34]. FA dibawa masuk ke peredaran portal oleh dimer dari transporter α dan β larut organik (OSTα / β) yang terletak di membran basolateral enterosit [35]. OSTα / β, nampaknya merupakan pengangkut utama asid lemak dari usus. OSTα / β juga bertindak sebagai penghantar menengah untuk FA dalam membran sinusoidal. FXR menginduksi transkripsi gen OSTα / β. FA masuk melalui darah portal ke hepatosit, di mana sinusoidal Na + taurocholate cotransporter peptide (NTCP) yang menangkis FA menangkap FA dalam hepatosit. FXR menghalang transkripsi gen NTCP [36]. Oleh itu, FXR memainkan peranan penting dalam peredaran enterohepatic FA dengan mengawal sintesis FA, rembesan FA, reabsorpsi dan rembesan FA dalam usus, dan kemasukan FA ke hepatosit. Peraturan kecacatan gen sasaran FXR ini memperburuk peredaran enterohepatik FA dan menyumbang kepada penyakit hati kolestatik [37]. FXR, PXR, dan reseptor Androstan konstitutif (CAR) boleh memainkan peranan tambahan dalam meretoksifikasi kolesterol dan melindungi terhadap kolestasis [38].

Kesimpulannya

Kesusasteraan

Artikel yang sama dalam jurnal kanser payudara

Artikel mengenai topik yang sama

Artikel ini ditujukan untuk penggunaan asid ursodeoxycholic dalam pencegahan dan rawatan.

Artikel ini ditujukan untuk hubungan keadaan mikrobiota usus dengan penyakit manusia. Pertimbangkan

Asid hempedu

Asid hempedu adalah komponen utama hempedu, kira-kira 60% daripada sebatian organik hempedu. Asid hempedu memainkan peranan penting dalam penstabilan sifat-sifat fiziko-koloid hempedu. Mereka terlibat dalam banyak proses fisiologi, pelanggaran yang menyumbang kepada pembentukan pelbagai hepatobiliary dan usus patologi. Walaupun fakta bahawa asid hempedu mempunyai struktur kimia yang serupa, ia bukan sahaja mempunyai ciri-ciri fizikal yang berbeza, tetapi juga berbeza dengan ciri-ciri biologi mereka.

Tujuan utama asid hempedu diketahui - penyertaan dalam pencernaan dan penyerapan lemak. Walau bagaimanapun, peranan fisiologi mereka dalam badan adalah lebih luas, contohnya, pelanggaran genetik yang ditentukan oleh sintesis, biotransformasi dan / atau pengangkutan mereka boleh mengakibatkan patologi maut atau menyebabkan pemindahan hati. Perlu diperhatikan bahawa kemajuan dalam kajian etiologi dan patogenesis sejumlah penyakit sistem hepatobiliari, di mana peranan metabolisme asid hempedu terjejas telah membuktikan, telah memberikan dorongan serius kepada pengeluaran ubat-ubatan yang mempengaruhi pelbagai bahagian proses patologi.

Dalam kesusasteraan perubatan, istilah "asid hempedu" dan "asid empedu" digunakan sebagai sinonim, walaupun dengan mempertimbangkan struktur kimia mereka, nama "garam asam empedu" lebih tepat.

Dengan sifat kimia, asid hempedu diperolehi daripada asid baru (Rajah 3.5) dan mempunyai struktur yang serupa, membezakannya dalam bilangan dan lokasi kumpulan hidroksil.

Himpunan manusia mengandungi terutamanya cholesterol (3,7,12-giroksikholanovaya), asid deoxycholic (3,12-deoxycholanic) dan chenodeoxycholic (3,7-deoxycholanic) (Rajah 3.6). Semua kumpulan hidroksil mempunyai konfigurasi α dan oleh itu ditunjukkan oleh garis putus-putus.

Di samping itu, hempedu manusia mengandungi sejumlah kecil asid ligalasik (3α-oxycholanic), serta asid alokolik dan ureodoksiokolik, stereoisomer asid cholesterol dan chenodeoxycholic.

Asid hempedu, serta lecithin hempedu dan kolesterol, adalah sebatian amphipilik. Oleh itu, pada antara muka antara dua media (air / udara, air / lipid, air / hidrokarbon), bahagian hidrofilik mereka dari molekul akan diarahkan kepada medium berair, dan bahagian lipofilik molekul akan berubah menjadi persekitaran lipid. Atas dasar ini, mereka terbahagi kepada asid hempedu hidrofobik (lipofilik) dan asid hempedu hidrofilik. Kumpulan pertama termasuk cholesterol, deoxycholic dan lithocholic, dan kumpulan kedua termasuk ursodeoxycholic (UDCA) dan chenodeoxycholic (CDCA).

FA hidrofobik menyebabkan kesan pencernaan yang penting (pengemulsi lemak, rangsangan lipase pankreas, pembentukan micelles dengan asid lemak, dan sebagainya), merangsang pengeluaran kolesterol dan fosfolipid dalam hempedu, mengurangkan sintesis α-interferon oleh hepatosit, dan juga mempunyai sifat detergen yang jelas. FA hidrofilik juga memberi kesan pencernaan, tetapi mengurangkan penyerapan usus kolesterol, sintesisnya dalam hepatosit dan masuk ke hempedu, mengurangkan tindakan detergen FA hidrofobik, merangsang pengeluaran α-interferon oleh hepatosit.

Asid hempedu disintesis dari kolesterol dalam hati adalah primer. FA sekunder terbentuk daripada asid hempedu primer di bawah pengaruh bakteria usus. Asid hempedu tersier - hasil pengubahsuaian mikroflora usus GI sekunder atau hepatosit (Rajah 3.7). Kandungan kandungan asid lemak: chenodeoxycholic - 35%, cholesterol - 35%, deoxycholic - 25%, ureodeoxycholic - 4%, lithocholic - 1%.

Asid hempedu adalah produk akhir metabolisme kolesterol dalam hepatosit. Biosintesis asid hempedu adalah salah satu cara penting untuk mengeluarkan kolesterol dari badan. FA disintesis dari kolesterol yang tidak diserap dalam retikulum endoplasma licin hepatosit (Rajah 3.8) sebagai hasil daripada transformasi enzimatik dengan pengoksidaan dan pemendekan rantaian sampingannya. Cytochrome P450 dari retikulum endoplasma hepatosit licin, suatu reaksi enzim membran enzim yang mengkatalisis monooxygenase, terlibat dalam semua tindak balas pengoksidaan.

Reaksi tegas dalam biosintesis FA adalah pengoksidaan XC ke kedudukan 7α, yang berlaku dalam retikulum endoplasmik halus hepatosit dengan penyertaan kolesterol-7α-hydroxcryase dan cytochrome P450 (CYP7A1). Semasa tindak balas ini, molekul XC rata berubah menjadi satu berbentuk L. yang menjadikannya tahan terhadap pemendakan dengan kalsium. Dioksidakan menjadi asid hempedu dan dengan demikian diekskresikan sehingga 80% daripada jumlah keseluruhan XC.

Hadkan sintesis asid hempedu 7α-hidroksilasi kolesterol kolesterol-7α-hidroksilase dalam mikrosom. Aktiviti enzim ini dikawal oleh jumlah maklum balas yang diserap dalam usus kecil FA.

Gen CYP7A1, yang mengodkan sintesis 7α-reduktase, terletak pada kromosom 8. Ekspresi gen dikawal oleh banyak faktor, tetapi yang utama adalah FA. Pentadbiran eksogen FA disertai dengan pengurangan sintesis FA sebanyak 50%, gangguan EGC adalah peningkatan dalam biosintesis mereka. Pada peringkat sintesis asid hempedu dalam hati, FA, terutamanya hidrofobik, secara aktif menyekat transkripsi gen CYP7A 1. Walau bagaimanapun, mekanisme proses ini masih belum jelas untuk jangka masa yang lama. Penemuan reseptor farnesyl X (reseptor farnesoid X, FXR), reseptor hepatosit nuklear, yang hanya diaktifkan oleh FA. dibenarkan menjelaskan beberapa mekanisme ini.

Enzimatik 7α-hydroxyl-kolesterol adalah langkah pertama ke arah penukaran kepada FA. Langkah-langkah berikutnya dari biosintesis FA adalah dalam pemindahan ikatan berganda ke nukleus steroid ke posisi yang berbeza, hasilnya sintesis itu bercabang ke arah asid cholesterol atau chenodeoxycholic. Asid enzimatik disintesis oleh enzymatic 12α-hydroxylation kolesterol melalui 12α-gmroxylase yang terletak di reticulum endoplasmik. Apabila tindak balas enzimatik ke atas nukleus steroid berakhir, dua kumpulan hidroksi adalah pelopor untuk asid chenodeoxycholic, dan tiga kumpulan hidroksi adalah pendorong untuk asid berongga (Rajah 3.9).

Terdapat juga cara alternatif sintesis LC menggunakan enzim lain, tetapi mereka memainkan peranan yang kurang penting. Jadi Kegiatan Sterol-27-hidroksilase, yang mengangkut kumpulan hidroksil ke kedudukan 27 (CYP27A1) dalam molekul kolesterol, meningkat dalam perkadaran dengan aktiviti kolesterol-7α-hydroclasm dan juga berubah mengikut jenis maklum balas bergantung kepada jumlah asid hempedu yang diserap oleh hepatosit. Walau bagaimanapun, tindak balas ini kurang ketara berbanding dengan perubahan dalam aktiviti kolesterol-7α-hydroxylase. Sedangkan irama harian aktiviti stsrol-27-hydroxylase dan kolester-7α-hydroxylase berbeza-beza secara proporsional.

Asid cholesterol dan chenodeoxycholic disintesis dalam sel hati manusia, mereka dipanggil utama. Nisbah asid cholesterol dan chenodeoxycholic ialah 1: 1.

Pengeluaran harian asid hempedu utama, menurut pelbagai sumber, berkisar antara 300 hingga 1000 mg.

Di bawah keadaan fisiologi, FA bebas hampir tidak berlaku dan dirembeskan terutamanya dalam bentuk konjugasi dengan gliserin dan taurin. Konjugasi asid hempedu dengan asid amino adalah lebih banyak sebatian polar daripada FA percuma, yang membolehkan mereka lebih mudah mengasingkan melalui membran hepatosit. Di samping itu, FA konjugasi mempunyai kepekatan kritikal yang lebih rendah daripada pembentukan mikelle. Konjugasi asid hempedu bebas dilakukan menggunakan enzim hepatocyte lysosomal N-asetiltransferase. Reaksi ini berlangsung dalam dua peringkat dengan penyertaan ATP dan di hadapan ion magnesium. Nisbah konjugat glisin dan taurine asid empedu adalah 3: 1. Kepentingan fisiologi asid hempedung konjugasi juga terletak pada hakikat bahawa, menurut data terkini, mereka dapat mempengaruhi proses pembaharuan sel. FA dibuang sebahagiannya dalam bentuk konjugat lain - bersempena dengan asid gluturonik dan dalam bentuk bentuk sulfat (untuk patologi). Sulfasi dan glucuronidation asid hempedu membawa kepada pengurangan sifat toksik mereka dan menggalakkan perkumuhan dengan najis dan air kencing. Pada pesakit dengan cholestasis, kepekatan asid hempedu sulfat dan konjugasi glukosa sering meningkat.

Pembuangan asid hempedu ke dalam kapilari hempedu terjadi dengan bantuan dua protein pengangkutan (lihat rajah 3.8):

• sebuah syarikat penerbangan yang dikenali sebagai protein rintangan multidrag (MRP, MDRP), yang membawa konjugasi asid hemisfera yang bersifat divalen, glucuronated, atau sulfat;

• pembawa, yang ditetapkan sebagai pam pengeluaran asid hempedu (BFIC) (pam eksport garam hempedu, BSEP, yang dikodkan oleh gen ABCB11), yang membawa FA monovalen (contohnya, asid taurochloric).

Sintesis FA adalah proses fisiologis yang stabil, kecacatan genetik dalam sintesis asam empedu agak jarang dan merupakan sekitar 1-2% lesi kolestatik pada anak-anak.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa sebahagian luka kolestatik hati pada orang dewasa juga mungkin dikaitkan dengan kecacatan keturunan dalam biosintesis FA. Kecacatan dalam sintesis enzim yang mengubah kolesterol dalam kolesterol (kolesterol 7α-hidroxylase, CYP7A1) dan jalur alternatif (oxisterol 7α-hydroxylase, CYP7B1), dehydrogenase / isomerase 3β-hydroxy-C27-steroid, δ-4-3- oxmsteroid 5β-reductase, dan sebagainya). Diagnosis awal adalah penting untuk pesakit yang telah meninggal dunia, kerana sebahagian daripada mereka dapat dirawat dengan baik dengan diet yang ditambah dengan asid hempedu. Dalam kes ini, kesan berganda dicapai: pertama, LC utama yang hilang digantikan; Kedua, sintesis asid empedu dikawal selaras dengan prinsip umpan balik, akibatnya pengeluaran metabolit pertengahan toksik oleh hepatosit berkurang.

Pelbagai hormon dan bahan-bahan eksogen boleh mengganggu sintesis FA. Sebagai contoh, insulin menjejaskan sintesis sejumlah enzim, seperti CYP7A1 dan CYP27A1, dan hormon tiroid menyebabkan transkripsi gen SUR7A1 pada tikus, walaupun kesan hormon tiroid pada peraturan CYP7A1 pada manusia masih kontroversi.

Kajian terkini telah menubuhkan kesan pelbagai ubat pada sintesis asid hempedu: phenobarbital yang bertindak melalui reseptor nuklear (CAR) dan rifamnitsin melalui X-reseptor (PXR), yang menyekat transkripsi CYP7A1. Di samping itu, didapati bahawa aktiviti CYP7A1 tertakluk kepada turun naik harian dan dikaitkan dengan reseptor nuklear untuk hepatosit HNF-4α. Secara serentak dengan aktiviti CYP7A1, tahap FGF-19 (faktor pertumbuhan fibroblast) juga berubah.

Asid hempedu mempengaruhi proses pembentukan hempedu. Pada masa yang sama, pecahan hempedu asid bergantung dan asid dipisahkan. Pembentukan hempedu, bergantung kepada rembesan asid empedu, dikaitkan dengan jumlah asid hempedu aktif osmotik pada saluran hempedu. Jumlah hempedal yang dihasilkan dalam proses ini secara linear bergantung kepada kepekatan asam empedu dan disebabkan oleh kesan osmotiknya. Pembentukan hempedu, tidak bergantung kepada asid hempedu, dikaitkan dengan pengaruh osmotik bahan lain (bikarbonat, pengangkutan ion natrium). Terdapat hubungan yang pasti di antara dua proses pembentukan hempedu ini.

Pada membran apikal cholangiocyte dalam kepekatan yang tinggi, protein telah dikenal pasti yang menerima nama singkatan CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulation conductance) dalam kesusasteraan asing. CFTR adalah protein membran dengan fungsi fleksibel, termasuk kesan pengawalseliaan pada saluran klorin dan rembesan bikarbonat oleh cholangnocytes. Asid hempedu sebagai molekul isyarat mempengaruhi, melalui mekanisme ini, rembesan bikarbonat.

Kehilangan keupayaan protein CFTR untuk mempengaruhi fungsi saluran klorin menyebabkan hempedu menjadi likat, mengembangkan kolestasis hepatoselular dan tiub, yang membawa kepada keseluruhan siri tindak balas patologi: tertunda hepotoksik asid hempedu, pengeluaran perantara keradangan, sitokin dan radikal bebas, peningkatan peroxidation lipid dan kerosakan pada membran sel, aliran hempedu ke dalam darah dan tisu, dan penurunan dalam jumlah atau bahkan ketidakhadiran hempedu dalam usus.

Glukagon dan secretin mempunyai kesan ke atas proses kolera. Mekanisme tindakan glukagon disebabkan oleh pengikatan reseptor glukagon hepatokyte spesifik, dan rahasia kepada reseptor cholangiocyte. Kedua-dua hormon ini membawa kepada peningkatan dalam aktiviti pengaktifan adenylate cyclase G-protein dan peningkatan dalam tahap intrasellular cAMP dan pengaktifan mekanisme konkrit Cl- dan HCO3 yang bergantung kepada cAMP. Akibatnya, rembesan bikarbonat berlaku dan peningkatan kolesterol.

Berikutan asid hempedu, elektrolit dan air dibebaskan. Terdapat 2 kemungkinan cara pengangkutan mereka: trans selular dan selular dekat. Adalah dipercayai bahawa utama adalah jalur ekstraselular melalui apa yang dikenali sebagai hubungan ketat.

Dianggap bahawa air dan elektrolit dari ruang ekstraselular melepasi hubungan ketat ke dalam kapilari hempedu, dan selektif perkumuhan disebabkan oleh adanya pertuduhan negatif di tempat hubungan ketat, yang merupakan penghalang kepada refluks bahan dari kapilari empedu ke ruang sinusoidal. Saluran hempedu juga mampu menghasilkan cecair kaya dengan bikarbonat dan klorida. Proses ini dikawal terutamanya oleh secretin dan sebahagiannya oleh hormon gastrousus lain. LCD dalam komposisi hempedu melalui intra - dan saluran extrudatik memasuki pundi hempedu, di mana bahagian utama mereka, yang diperlukan memasuki usus.

Apabila kekurangan bilier yang mengiringi majoriti penyakit sistem hepatobiliari, sintesis GI terganggu. Sebagai contoh, dalam sirosis hati, pembentukan asid cholat dikurangkan. Memandangkan bakteria 7α-dehydroxylation asid cholesterol untuk deoxyenoic dalam sirosis hati juga terjejas, penurunan jumlah asid deoxycholic juga diperhatikan. Walaupun dalam sirosis hati, biosintesis asid chenodeoxycholic berlaku tanpa kerosakan, jumlah tahap FA disebabkan oleh pengurangan sintesis asid cholat dikurangkan oleh kira-kira separuh.

Pengurangan dalam jumlah asid lemak disertai oleh pengurangan kepekatan mereka dalam usus kecil, yang mengakibatkan pencernaan. Kekurangan biliary kronik ditunjukkan oleh pelbagai gejala klinikal. Oleh itu, resorpsi vitamin yang larut lemak boleh disertai dengan kebutaan malam (kekurangan vitamin A), osteoporosis atau osteomalacia (kekurangan vitamin D), gangguan darah pembekuan (kekurangan vitamin K), steatorrhea dan gejala lain.

Apabila makan hempedu memasuki usus. Nilai fisiologi utama FA terdiri daripada pengemulsi lemak dengan mengurangkan ketegangan permukaan, sehingga meningkatkan kawasan untuk tindakan lipase. Sebagai bahan aktif permukaan, asid hempedu dengan kehadiran asid lemak bebas dan monoglycerides terserap pada permukaan titisan lemak dan membentuk filem nipis yang menghalang titisan lemak terkecil dari penggabungan dan lebih besar. Asid hempedu mempercepat lipolysis dan meningkatkan penyerapan asid lemak dan monoglycerides dalam usus kecil, di mana di bawah pengaruh lipases dan dengan penyertaan garam LCD, emulsi terkecil dalam bentuk kompleks lipoid-biliary terbentuk. Kompleks ini diserap secara aktif oleh enterosit, dalam sitoplasma yang mana ia hancur, manakala asid lemak dan monogliserida kekal di enterosit, dan FA akibat pengangkutan aktif mereka dari sel yang kembali ke lumen usus dan sekali lagi mengambil bahagian dalam katabolisme dan penyerapan lemak. Sistem ini menyediakan pelbagai penggunaan LCD.

Usus kecil terlibat dalam mengekalkan homeostasis asid bilier. Ditubuhkan. bahawa faktor pertumbuhan fibroblast 15 (FGF-15), protein enterosti yang dirahsiakan, di hati dapat menekan ungkapan pengekodan gen kolesterol-7α-hidroksilase (CYP7A1, yang mengehadkan sintesis asid hempedu sepanjang laluan klasik.) FGF-15 expression in the intestinal asid empedu melalui reseptor nuklear FXR: Eksperimen menunjukkan bahawa pada tikus dengan kekurangan FGF-15, aktiviti kolesterol-7α-hidroxylase dan perkumuhan fecal asid hempedu meningkat.

Sebagai tambahan, FA mengaktifkan lipase pankreas, oleh itu mereka mempromosikan hidrolisis dan penyerapan produk pencernaan, memudahkan penyerapan vitamin A, D, E, K, dan juga meningkatkan motilitas usus. Dengan jaundis obstruktif, apabila FA tidak memasuki usus, atau apabila mereka hilang melalui fistula luaran, lebih daripada separuh lemak eksogen hilang dengan najis, iaitu. tidak diserap.

Memandangkan fakta bahawa proses pembentukan hempedu berterusan, pada waktu malam hari hampir seluruh kolam FA (kira-kira 4 g) berada di pundi hempedu. Pada masa yang sama, untuk penghadaman normal pada siang hari, seseorang memerlukan 20-30 g asid hempedu. Ini dipastikan oleh peredaran enterohepatic (EHC) asid hempedu, iaitu intipati yang berikut: asid hempedal disintesis dalam hepatosit, melalui sistem saluran hempedu memasuki duodenum, di mana mereka terlibat secara aktif dalam proses metabolisme dan penyerapan lemak. Kebanyakan FA diserap terutamanya di usus kecil distal ke dalam darah dan melalui sistem vena portal sekali lagi dihantar ke hati, di mana ia diserap semula oleh hepatosit dan disegel semula dengan hempedu, berakhir dengan peredaran enterohepatik (Rajah 3.10). Bergantung kepada sifat dan jumlah makanan yang diambil, bilangan kitaran enterohepatik dalam sehari boleh mencapai 5-10. Apabila halangan saluran hempedu EGC saluran empedu dipecahkan.

Di bawah keadaan normal, 90-95% daripada LCD mengalami sedutan terbalik. Reabsorpsi terjadi melalui penyerapan pasif dan aktif dalam ileum, serta sedutan pasif dalam kolon. Pada masa yang sama, injap ileocecal dan kelajuan peristalsis usus kecil mengawal kelajuan perkembangan chyme, yang akhirnya mempengaruhi reabsorpsi enterocytes LCD dan katabolisme mereka oleh mikroflora bakteria.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, peranan penting EGC asid hempedu dan kolesterol dalam lithogenesis bilier telah terbukti. Pada masa yang sama, mikroflora usus sangat penting dalam pelanggaran EHC asid hempedu. Dalam kes EHS asid hempedu yang tidak terganggu, hanya sebahagian kecil daripada mereka (kira-kira 5-10%) hilang dengan najis, yang diisi semula oleh sintesis baru.

Oleh itu, peredaran enterohepatik FA penting dalam memastikan pencernaan normal, dan hanya kehilangan yang agak kecil dalam najis diberi pampasan oleh sintesis tambahan (kira-kira 300-600 mg).

Peningkatan kerugian FA dikompensasi oleh sintesis yang dipertingkatkan dalam hepatosit, namun, tahap sintesis maksimum tidak dapat melebihi 5 g / hari, yang mungkin tidak mencukupi jika terdapat pelanggaran yang nyata terhadap reabsorpsi FA dalam usus. Dengan patologi ileum atau dengan reseksinya, penyerapan FA boleh merosot secara dramatik, yang ditentukan oleh kenaikan ketara dalam jumlah mereka dalam tinja. Penurunan kepekatan asid lemak dalam lumen usus disertai oleh pelanggaran penyerapan lemak. Pelanggaran yang sama dalam peredaran enterohepatik FA berlaku apabila menggunakan sebatian kimia yang disebut cholate (chelate), seperti misalnya cholestyramia. Ha non-absorbable antacids juga mempengaruhi peredaran enterohepatik FA (rajah 3.11).

Kira-kira 10-20% daripada asid lemak melepasi injap ileocecal dan masukkan kolon, di mana ia dimetabolisme oleh enzim daripada mikroflora usus anaerob. Proses-proses ini penting untuk peredaran enterohepatik GI sepenuhnya, kerana GC yang terkonjugasi tidak diserap oleh mukosa usus.

Konjugasi asid cholesterol dan chenodeoxycholic sebahagiannya dihancurkan (asid amino taurin dan glisin dipecahkan) dan dehidroksidis. mengakibatkan pembentukan asid hempedu menengah. Mikroflora usus dengan bantuan enzimnya boleh membentuk 15-20 asid hempedu sekunder. Asid deoxycholic dihydroxylated terbentuk daripada asid trihidroksilasi asid, dan asid lithocholic monohidroksilasi terbentuk daripada asid chenodeoxycholic dihydroxylated.

Pengecutan membolehkan LC memasuki semula peredaran enterohepatik melalui sistem portal, dari mana mereka kembali ke hati dan menyambung semula. Antibiotik, menindas mikroflora usus, membawa masuk perencatan enterohepatik bukan sahaja dari FA, tetapi juga metabolit lain yang dikumuhkan oleh hati dan mengambil bahagian dalam peredaran enterohepatic, meningkatkan perkumuhan kotoran dan mengurangkan paras darah. Sebagai contoh, tahap dalam darah dan separuh hayat estrogen yang terkandung dalam kontraseptif berkurangan semasa mengambil antibiotik.

Asid Litocholic adalah yang paling toksik, diserap lebih perlahan berbanding asid deoxycholic. Apabila melambatkan perletakan kandungan usus, jumlah asid lithocholic yang diserap meningkat. Biotransformasi FA menggunakan enzim mikrob adalah penting untuk organisma tuan rumah, kerana ia membolehkan mereka diserap semula dalam usus besar bukannya perkumuhan dengan najis. Dalam orang yang sihat, kira-kira 90% FA fecal adalah asid hempedu menengah. FA menengah meningkatkan rembesan natrium dan air dalam kolon dan mungkin terlibat dalam perkembangan cirit-birit hologen.

Oleh itu, keberkesanan peredaran enterohepatik asid hempedu agak tinggi dan mencapai 90-95%, dan kehilangan kecil mereka dengan najis dengan mudah diisi semula oleh hati yang sihat, menyediakan jumlah asid hempedu pada tahap yang tetap.

Dalam penyakit peradangan usus kecil, terutamanya apabila proses patologi disetempat di bahagian terminal atau semasa pemecahan seksyen ini, kekurangan berkembang: FA. Akibat kekurangan FA menyebabkan pembentukan batu empedu kolestrol, cirit-birit dan steatorrhea, penyerapan vitamin larut lemak, pembentukan batu ginjal (oxalates).

Sebagai tambahan kepada mekanisme tindakan FA yang diketahui, penyertaan mereka dalam banyak proses lain dalam tubuh telah ditubuhkan. LCD memudahkan penyerapan kalsium dalam usus. Di samping itu, mereka mempunyai harta bakteria yang menghalang pertumbuhan bakteria yang berlebihan dalam usus kecil. Dekad yang lalu ditandai oleh penemuan penerima nuklear, seperti farnesoid X-rceeptor (FXR) dan baru-baru reseptor membran TGR-5 - protein dengan ciri-ciri tertentu yang boleh berinteraksi dengan LCD, ia menjadi jelas peranan mereka sebagai molekul isyarat dengan paracrine penting dan fungsi endokrin. Kesan LC di bursa hormon tiroid, asid hempedu, yang tiba dari usus ke dalam peredaran sistemik, meningkatkan thermogenesis. TCR-5. mengikat LCD, yang terdapat dalam tisu adipose coklat. Dalam preadipocytes, FA tidak boleh hanya mengubah metabolisme, tetapi juga menyumbang kepada pembezaan mereka ke dalam sel lemak matang. Tauroholsvaya dan asid lithocholic adalah activators paling mujarab deiodinase-2 dalam tisu adipos coklat - enzim yang bertanggungjawab bagi penukaran T1 kepada T3 lebih aktif.

Terlepas dari kesan FA pada sintesis mereka sendiri di hati dan EGC, mereka dimasukkan ke dalam mekanisme pencetus respon penyesuaian ke kolestasis dan kerosakan hati yang lain. Akhirnya, peranan mereka dalam mengawal metabolisme yang berkaitan dengan tenaga, termasuk metabolisme glukosa dalam hati, telah ditubuhkan.

Melalui aktif (menggunakan asid natrium hempedu pengangkut SLC10A2) dan penyerapan usus pasif asid hempedu, sebahagian besar ditandai, dan sistem vena portal dan dibekalkan ke hati di mana hampir sepenuhnya (99%) yang diserap oleh hepatosit. Hanya sedikit sahaja asid hempedu (1%) memasuki darah periferi. Kepekatan asid lemak dalam vena portal adalah 800 μg / l, t. kira-kira 6 kali lebih tinggi berbanding dengan darah periferal. Selepas makan, kepekatan asid lemak dalam sistem vena portal meningkat 2 hingga 6 kali. Apabila penyakit hati apabila dikurangkan keupayaan untuk menyerap hepatocyte LCD, kepekatan meningkat mereka ini boleh beredar di dalam darah. Dalam hal ini, penentuan kepekatan FA adalah penting, kerana ia boleh menjadi penanda awal penyakit hati.

Penerimaan sistem portal LCD berlaku disebabkan natrium dan pengangkutan natriynezavisimoy sistem di sinusoidal (basolateral) membran hepatosit itu. Kekhususan tinggi daripada sistem pengangkutan menyediakan aktif "pengepaman" sinusoid LCD dalam hepatosit dan menentukan tahap rendah mereka di dalam hati dalam tahanan dan plasma darah secara keseluruhan, yang biasanya di bawah 10 mmol / l pada orang yang sihat. Bilangan asid hempedu yang diekstrak pada lulus pertama mereka ialah 50-90%, bergantung kepada struktur asid hempedu. Pada masa yang sama, kadar penyerapan maksimum oleh hati FA lebih besar daripada maksimum pengangkutan perkumuhan.

Conjugated LCD menembusi hepatocyte melibatkan natrium-trans membran cotransporter (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, pengangkutan tauroholatny protein - SLCl0A1) dan pekonyugirovannye - sebaik-baiknya dengan bantuan anion organik penghantar (OATP - Organic Anion Pengangkutan Protein, protein Pengangkut anion organik SLC21 A) Pengangkut ini memungkinkan untuk memindahkan FA dari darah ke hepatosit ke arah kecerunan tinggi kepekatan dan potensi elektrik.

Dalam hepatosit, FA mengikat sistem pengangkutan dan dihantar ke membran apikal dalam masa 1-2 minit. Gerakan intraselular yang baru disintesis dan diserap oleh hepatosit FA. seperti yang dinyatakan di atas, dijalankan menggunakan dua sistem pengangkutan. Dalam lilitan kapilari hempedu, rembesan dirembeskan dengan penyertaan mekanisme yang bergantung kepada ATP, penghantar - pam asid hempedu - lihat rajah. 3.8.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa pengangkutan lipid, termasuk asid hempedu pengangkut dijalankan melalui LAN - keluarga, ciri-ciri struktur yang membolehkan mereka terikat dengan protein dan lipid membran sel (syn:. ATP mengikat pengangkut kaset, MDRR, MRP). Ini penghantar digabungkan ke dalam apa yang dipanggil LTF yang bergantung kepada kaset (ABC - ATP-mengikat kaset), dan menyediakan pengangkutan aktif komponen lain dalam hempedu: kolesterol - ABCG5 / G8; asid hempedu - ABCB11; phospholipids - ABCB4 (lihat rajah 3.2).

Asid hempedu sebagai sebatian amphipilik dalam medium berair tidak boleh wujud dalam bentuk monomolecular dan membentuk struktur micellar atau lamellar. Kemasukan molekul lipid dalam micelles asid empedu dan pembentukan micelles campuran adalah bentuk utama interaksi asid hempedu dan lipid dalam hempedu. Apabila campuran micelles terbentuk, bahagian hydrophobic yang tidak larut air molekul dimasukkan ke dalam rongga hidrofobik dalaman micelle. Dengan membentuk micelles campuran, asid hempedu bersama dengan lesitin memastikan penyerapan kolesterol.

Perlu diperhatikan bahawa asid hempedu, membentuk micelles mudah, mampu membubarkan hanya sebahagian kecil kolesterol di dalamnya, tetapi dengan pembentukan micelles kompleks dengan lesitin, keupayaan ini meningkat dengan ketara.

Oleh itu, tanpa lesitin, kira-kira 97 molekul asid hempedu diperlukan untuk membubarkan 3 molekul kolesterol. Jika lesitin hadir dalam micelles, jumlah kolesterol terlarut meningkat secara berkadar, jadi ini hanya dilakukan sehingga had tertentu. Larutan kolesterol maksimum dicapai pada nisbah 10 molekul kolesterol, 60 molekul asid hempedu dan 30 molekul lesitin, yang merupakan penunjuk batas ketepuan hempedu dengan kolesterol.

Kembali pada pertengahan 80-ies abad yang lalu ia mendapati bahawa sebahagian besar kolesterol dibubarkan dan diangkut ke hempedu yang terkandung dalam vesikel phospholipid (vesikel), dan tidak dalam micelles. Dengan mengurangkan hempedu rembesan aliran yang bergantung kepada asid hempedu (mis, puasa), diperhatikan peningkatan dalam pengangkutan kolesterol pengantara sistem vesikel phospholipid kerana pengangkutan micelle, hubungan songsang diperhatikan dengan peningkatan kepekatan hempedu asid hempedu.

Kehadiran vesikel fosfolipid dapat menjelaskan fenomena kestabilan kolesterol yang relatif panjang, solubilized dalam larutan supersaturasinya. Pada masa yang sama, dalam kolesterol hempedu kolesterol supersaturated fosfolipid mengandungi peningkatan kepekatan kolesterol; penyelesaian-penyelesaian ini kurang stabil dan lebih rentan terhadap nukleasi daripada penyelesaian hempedu cair yang mengandungi vesikel fosfolipid dengan kepekatan kolesterol yang rendah. Kestabilan vesikel fosfolipid juga berkurangan dengan peningkatan dalam nisbah hempedu asid hempedu / fosfolipid dan di hadapan kalsium terionisasi dalam larutan. Agregasi vesikel fosfolipid hempedu boleh menjadi fenomena utama dalam proses penolakan kolesterol.

Campuran asid hempedu, lesitin dan kolesterol pada nisbah tertentu molekul mampu membentuk struktur kristal cair lamellar. Kadar campuran micelles dan vesikel hempedu bergantung kepada kepekatan dan komposisi asid hempedu.

Kerja-kerja komponen utama pengangkut empedu dikawal selaras dengan prinsip maklum balas negatif, dan dengan penambahan kepekatan asid hempedu dalam saluran, perkumuhan mereka dari hepatosit memperlambat atau berhenti.

Untuk menyamakan keseimbangan osmosis dan mencapai electroneutrality, air dan elektrolit dilepaskan ke saluran empedu berikutan FA. Pada masa yang sama, seperti yang dinyatakan di atas, FA memberi kesan kepada pecahan asid hempedu. Pengangkutan lesitin dan kolesterol kepada bukan pengangkutan bilirubin dikaitkan dengan perkumuhan FA ke dalam kanal empedu.

Penyakit hati boleh membawa kepada sintesis, konjugasi dan perkumuhan FA yang merosot, serta penyerapan mereka dari sistem vena portal.

Kerana ciri-ciri amphiphilic LCD boleh bertindak sebagai bahan pencuci, yang dalam banyak kes adalah punca kerosakan semasa pengumpulan mereka dalam hati dan organ-organ lain. sifat hidrofobik asid hempedu dan ketoksikan yang berkaitan semakin meningkat dalam perintah yang berikut: asid cholic, ursodeoxycholic asid → → → asid chenodeoxycholic, asid deoxycholic, asid lithocholic →. Ini ketoksikan sambungan dan hydrophobicity asid hempedu disebabkan oleh hakikat bahawa lipofilny asid hidrofobik yang membolehkan mereka untuk menembusi ke dalam lapisan lipid, termasuk membran sel dan membran mitokondria, menyebabkan gangguan fungsi dan kematian mereka. Kehadiran sistem pengangkutan membolehkan LCD dengan cepat meninggalkan hepatosit dan mengelakkan kerosakannya.

Apabila cholestasis berlaku kerosakan hati dan saluran empedu secara langsung hidrofobik GI. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes ia berlaku dan dalam kes pelanggaran pengangkutan bahagian lain hempedu - phosphatidylcholine. Oleh itu, dalam cholestasis, yang dikenali sebagai jenis PF1C 3 (Progressive cholcstasis intrahepatic kekeluargaan, progresif kekeluargaan cholestasis intrahepatic - PSVPH) disebabkan oleh kecacatan dalam MDR3 (gen simbol AVSV4) memecahkan translokasi phospholipid, terutamanya phosphatidylcholine, dari dalaman ke luaran lembaran membran kapalikulyarnoy. Kekurangan dalam hempedu phosphatidylcholine mempunyai ciri-ciri dan penampan iaitu "sahabat" asid hempedu membawa kepada kemusnahan LCD membran apeks hepatosit dan duktus hempedu epitelium dan. Akibatnya, peningkatan aktiviti GGTP dalam darah. Biasanya, apabila PSVPH selama beberapa tahun (purata 5 tahun) terbentuk sirosis.

Meningkatkan kepekatan intraselular FA, sama dengan cholestasis. boleh dikaitkan dengan tekanan oksidatif dan apoptosis dan telah diperhatikan di kedua-dua orang dewasa dan janin. Ia harus diperhatikan bahawa LCD boleh menyebabkan anoptoz dua cara - pengaktifan langsung Fas-reseptor dan melalui kerosakan oksidatif yang mencetuskan disfungsi mitokondria dan akhirnya sel mati.

Akhir sekali, terdapat hubungan antara FA dan percambahan sel. Beberapa LCD spesies memodulasi sintesis DNA semasa pertumbuhan semula hati selepas gspatektomii separa dalam tikus dan penyembuhan bergantung kepada asid hempedu isyarat melalui reseptor FXR nuklear. Terdapat laporan kesan teratogenik dan karsinogenik asid hempedu hidrofobik, kanser kolon, esofagus, dan juga di luar saluran gastrousus pada tikus dengan kekurangan FXR, tumor hati membangunkan secara spontan.

Data yang terhad kepada peranan asid lemak dalam karsinogenesis saluran biliary bercanggah, dan hasil penyelidikan bergantung kepada banyak faktor: kaedah menghasilkan hempedu (nazobiliarnoe saliran, perkutaneus transhepatic saliran salur hempedu, pundi hempedu tusukan semasa pembedahan, dan lain-lain). kaedah untuk menentukan FA dalam hempedu, pemilihan pesakit. kumpulan kawalan, dsb. Menurut J.Y.. Park et al, jumlah kepekatan asid hempedu dalam kanser pundi hempedu dan hempedu saluran adalah lebih rendah berbanding dengan mengawal dan tidak berbeza daripada pesakit dengan holetsisto- dan choledocholithiasis, kandungan LCD sekunder - deoxycholic dan lithocholic, "suspek" di karsinogenesis, kerana adalah lebih rendah berbanding kawalan. Ia telah dicadangkan bahawa kepekatan rendah hempedu dalam LCD sekunder yang berkaitan dengan halangan batu saluran biliary atau tumor, dan ketidakupayaan untuk mencapai LCD utama usus, untuk mengubah ke dalam LCD menengah. Bagaimanapun, tahap FA sekunder tidak meningkat walaupun selepas penghapusan halangan mekanikal. Dalam hal ini, maklumat telah menunjukkan bahawa kombinasi halangan dan keradangan di saluran empedu akan mempengaruhi perkumuhan LCD. Dalam percubaan pada haiwan, ia telah menunjukkan bahawa ligation saluran empedu biasa mengurangkan ekspresi pengangkut asid hempedu dan NVHK, dan sitokin proinflamasi yang memburukkan lagi proses ini. Walau bagaimanapun, ia adalah mungkin bahawa hubungan lagi cholangiocytes toksik LCD kerana halangan pada saluran biliary boleh meningkatkan kesan karsinogen lain.

Banyak kajian mengesahkan bahawa dalam reflux refluks duodenogastric dan gastroesophageal yang mengandungi FA hidrofobik, ia mempunyai kesan yang merosakkan pada membran mukus perut dan esofagus. UDCA, yang mempunyai sifat hidrofilik, mempunyai kesan cytoprotective. Walau bagaimanapun, menurut data terkini, asid deoxycholic glycourea menyebabkan kesan sitoprotektif dalam esophagus Barrett dengan mengurangkan tekanan oksidatif dan menghalang kesan sitopogenik asid hempedu hidrofobik.

Merumuskan hasil kajian baru-baru ini, termasuk di peringkat molekul, kita dapat menyimpulkan bahawa pemahaman kita tentang peranan fungsi asid hempedu dalam tubuh manusia telah berkembang dengan ketara. Ringkasnya, mereka boleh diwakili seperti berikut.

Penghapusan kolesterol dari badan.

• menggalakkan pengangkutan fosfolipid;

• induksi rembesan lipid hempedu;

• mempromosikan mitosis semasa penjanaan hati;

• Jenis negatif kesan maklum balas mengenai sintesis sendiri oleh pengaktifan reseptor FXR (asid hempedu - ligan semula jadi untuk FXR), menghalang transkripsi gen yang bertanggungjawab untuk sintesis kolesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1) dan dengan itu mengenakan kesan bersifat menindas pada biosintesis asid hempedu dalam hepatosit.

• pengawalan aliran darah hepatik melalui pengaktifan reseptor membran TGR-5.

Lidang saluran empedu:

• solubilisasi dan pengangkutan kolesterol dan anion organik;

• solubilisasi dan pengangkutan kation logam berat.

• rangsangan rembesan bikarbonat melalui CFTR dan AE2;

• menggalakkan percambahan dalam halangan bilier.

Rongga kandung kemih:

• pembubaran lipid dan kation logam berat.

Epitelum pundi hempedu:

• modulasi rembesan CAMP melalui reseptor G, mengakibatkan peningkatan aktiviti siklase adenilat dan peningkatan dalam tahap intrapelular cAMP, yang disertai dengan peningkatan rembesan bikarbonat;

• menggalakkan rembesan mucin.

• penyebaran lipid micellar;

• denaturasi protein yang membawa kepada proteolisis dipercepatkan.

Ileum enterocyte:

• peraturan ekspresi gen melalui pengaktifan reseptor nuklear;

• penyertaan dalam homeostasis asid hempedu melalui pembebasan FGF-15 oleh enterosit - protein yang mengawal biosintesis asid hempedu dalam hati.

Ileum epithelium:

• rembesan faktor antimikrob (melalui pengaktifan FXR).

Epitelium kolon:

• menggalakkan penyerapan bendalir pada kepekatan hempedu yang rendah;

• Menggerakkan rembesan cecair ke dalam lumen usus dengan kepekatan hempedu yang tinggi.

Membran otot pada usus besar:

• menggalakkan pembuangan air liur, meningkatkan motilitas propulsif.

Tisu adipose coklat

• menjejaskan thermogenesis pa melalui TGR-5.

Oleh itu, kajian baru-baru ini telah memperluas pengetahuan kita tentang peranan fisiologi asid empedu dalam tubuh, dan kini mereka tidak lagi terhad untuk memahami hanya penyertaan mereka dalam proses pencernaan.

Data terkumpul yang menunjukkan kesan LCD pada pelbagai bahagian proses patologi dalam tubuh manusia, dibenarkan untuk membentuk tanda-tanda untuk menggunakan LCD di klinik. Kesan litholytic LC telah memungkinkan untuk menggunakannya untuk membubarkan batu empedu kolesterol (Rajah 3.12).

Asid Chenodeoxycholic adalah yang pertama digunakan untuk membubarkan batu karang. Di bawah pengaruh CDHA, terdapat pengurangan ketara dalam aktiviti HMG-CoA-reductase, yang terlibat dalam sintesis kolesterol, pengisian semula asid lemak dan perubahan nisbah asid hempedu dan kolesterol disebabkan oleh HDCA dalam jumlah keseluruhan asid hempedu. Mekanisme ini menentukan kesan HDCA apabila pembasmian batu empedu, yang terdiri terutamanya daripada kolesterol. Walau bagaimanapun, pemerhatian berikutnya menunjukkan bahawa ia menyebabkan beberapa kesan sampingan yang ketara, dengan ketara mengehadkan penggunaannya untuk tujuan terapeutik. Antaranya, yang paling kerap adalah peningkatan aktiviti amniotransferases dan cirit-birit. Faktor-faktor yang merugikan bagi HDCA termasuk pengurangan dalam aktiviti kolesterol-7α-hidroksilase.

Dalam hal ini, pada masa kini, UDCA (Ursosan) digunakan terutamanya dalam patologi hepatobiliary, kesan klinikal yang selama lebih dari 100 tahun telah dipelajari dengan baik dan sentiasa diperbaiki.

Kesan utama UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotective. Ia melindungi sel-sel hati daripada faktor hepatotoxic dengan menstabilkan struktur membran hepatosit.

2. Cytoprotective. Melindungi cholangiocytes dan sel epitelium dari membran mukosa esofagus, perut daripada faktor agresif, termasuk dari tindakan pengemulsi asid hempedu hidrofobik kerana pembentukan membran ke dalam bilayer fosfolipid; mengawal kebolehtelapan membran mitokondria, ketidakstabilan membran hepatosit.

3. Antifibrotik. Mencegah perkembangan fibrosis hati - mengurangkan pembebasan cytochrome C, alkali fosfatase dan laktat dehidrogenase, menghalang aktiviti sel stellate dan pembentukan kolagen perisinusoid.

4. Immunomodulatory. Mengurangkan tindak balas autoimun terhadap sel hati dan saluran empedu dan menahan keradangan autoimun. Mengurangkan ungkapan antigen histocompatibility: HLA-1 dalam hepatosit dan HLA-2 cholangiocytes, mengurangkan sensitif kepada tisu hepatik sitotoksik T limfosit mengurangkan yang "menyerang" imunoglobulin sel-sel hati, mengurangkan cytokines pengeluaran provostsalitelnyh (IL-1, LL-6, IFN -y) dan lain-lain.

5. Anti-kolestatik. Menyediakan peraturan transkrip untuk protein pengangkutan cannabial, meningkatkan pengangkutan vesicular, menghapuskan pelanggaran integriti tubulus, dengan itu mengurangkan gatal-gatal kulit, memperbaiki parameter biokimia dan gambaran histologi hati.

6. Penurunan lipid. Ia mengawal metabolisme kolesterol dengan mengurangkan penyerapan kolesterol dalam usus, dan juga dengan mengurangkan sintesisnya dalam hati dan perkumuhan menjadi hempedu.

7. Antioksidan. Mencegah kerosakan oksidatif pada sel hati dan saluran empedu - menghalang pembebasan radikal bebas, menghalang proses peroksidasi lipid, dan sebagainya.

8. Anti-proapyptic. Menindih apoptosis sel-sel hati yang berlebihan dan saluran empedu dan merangsang apoptosis dalam membran mukus kolon dan menghalang perkembangan kanser kolorektal.

9. Litolitik. Ia mengurangkan lithogenicity dari hempedu kerana pembentukan kristal cair dengan molekul kolesterol, menghalang pembentukan dan menggalakkan pembubaran batu kolesterol.