Dalam artikel ini, anda boleh membaca arahan untuk menggunakan ubat Daclatasvir. Ulasan ulasan pengunjung ke tapak - pengguna ubat ini, serta pendapat pakar perubatan mengenai penggunaan Daclatasvir dalam amalan mereka. Permintaan besar untuk menambah maklum balas anda mengenai ubat lebih aktif: ubat ini membantu atau tidak membantu menghilangkan penyakit ini, apa komplikasi dan kesan sampingan yang diperhatikan, mungkin tidak dinyatakan oleh pengeluar dalam penjelasannya. Analog Daclatasvir dengan adanya analog struktur yang ada. Gunakan untuk rawatan hepatitis C kronik pada orang dewasa, kanak-kanak, serta semasa mengandung dan penyusuan. Komposisi ubat antivirus dan rawatan.
Daclatasvir (Daklatasvir) - adalah satu tindakan yang sangat spesifik untuk tindakan langsung terhadap virus hepatitis C (HCV) dan tidak mempunyai aktiviti ketara terhadap virus RNA dan DNA yang lain, termasuk virus immunodeficiency manusia (HIV). Daclatasvir adalah perencat protein bukan 5A (NS5A) protein, protein pelbagai fungsi yang diperlukan untuk replikasi HCV, dan dengan itu menindas dua fasa kitaran hayat virus - replikasi RNA virus dan perakitan virion. Berdasarkan data in vitro dan data simulasi komputer, daclatasvir berinteraksi dengan N-terminus dalam domain 1 protein, yang boleh menyebabkan gangguan struktural yang menghalang penyampaian fungsi protein NS5A. Ia telah ditubuhkan bahawa ubat itu merupakan perencat pangenotip kuat yang kompleks replikasi virus hepatitis C genotip 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a dan 6a dengan nilai kepekatan berkesan (50% pengurangan, EC50) dari picomolar kepada nanomolar rendah. Dalam ujian replik selular, nilai EC50 daclatasvir berbeza dari 0.001 hingga 1.25 nM dengan genotip 1a, 1b, 3a, 4a, 5a dan 6a dan dari 0.034 hingga 19 nM dengan genotip 2a. Di samping itu, daclatasvir menghalang genotip 2a (JFH-1) virus hepatitis C dengan nilai EC50 0,020 nM. Dengan genotip 1a dalam pesakit yang dijangkiti yang belum mendapat rawatan sebelum ini, dos tunggal 60 mg daclatasvir membawa kepada penurunan purata dalam viral load, diukur selepas 24 jam, sebanyak 3.2 log10 IU / ml.
Kajian mengenai kultur sel juga menunjukkan peningkatan kesan antivirus pada ubat ini apabila digunakan bersama-sama dengan inhibitor protease alpha dan NS3, penghambat nukleosida HCV NS5B, dan analog nukleosida NS5B. Dengan semua kumpulan ubat yang disenaraikan, antagonisme kesan antiviral tidak dipatuhi.
Rintangan budaya sel
Penggantian asid amino menyebabkan ketahanan terhadap daclatasvir dalam genotipe HCV 1-6 telah terisolasi dalam sistem sel replik dan diperhatikan di rantau N-terminal dari 100 residu asid amino NS5A. L31V dan Y93H sering diperhatikan dalam genotip 1b, dan substitusi untuk M28T, L31V / M, Q30E / H / R, dan Y93C / H / N sering diperhatikan dalam genotip 1a. Penggantian asid amino tunggal biasanya menyebabkan tahap rintangan yang rendah (EC50 kurang daripada 1 nM untuk L31V, Y93H) untuk genotip 1b dan tahap rintangan yang lebih tinggi untuk genotip 1a (sehingga 350 nM untuk Y93N).
Rintangan dalam Pengajian Klinikal
Kesan polimorfisme HCV asal sebagai tindak balas kepada terapi
Dalam kajian ini, hubungan antara penggantian NS5A yang asli semula jadi (polimorfisme) dan hasil rawatan didapati bahawa kesan polymorphism NS5A bergantung pada rejimen rawatan.
Terapi dengan gabungan dadah Daclatasvir + Asunaprevir
Dalam kajian klinikal fasa 2-3, keberkesanan gabungan Daclatasvir + Asunaprevir dikurangkan pada pesakit yang dijangkiti genotip HCV 1b dengan penggantian asal NS5A L31 dan / atau Y93M. 40% (48/119) pesakit dengan penggantian NS5A L31 dan / atau Y93H mencapai tindak balas virologi yang berterusan (SVR12) berbanding dengan 93% (686/742) pesakit tanpa polimorfisme jenis ini. Kelaziman awal penggantian NS5A L3 I dan Y93H adalah 14%; 4% - untuk L31 secara berasingan, 10% - untuk Y93H secara berasingan dan 0.5% - L31 + Y93H. Daripada 127 kes ketidakcekapan virologi pada penggantian awal NS5A, 16% hanya mempunyai L31, 38% hanya mempunyai Y93H, dan 2% mempunyai L31 + Y93H.
Terapi gabungan Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Daripada 373 pesakit yang dijangkiti, dalam kajian gabungan ini, 42 pesakit mempunyai penggantian asas yang berkaitan dengan rintangan kepada daclatasvir. Dari 42 pesakit ini, 38 pesakit mencapai SVR12, 1 pesakit mempunyai kegagalan bukan virus, dan 3 pesakit menunjukkan kegagalan virologi (1 pesakit dengan genotip 1a mempunyai penggantian NS5A-L31M dan 1 mempunyai NS5A-Y93F pada garis dasar; 1 pesakit dengan genotip 1b ada pengganti NS5A-L31M pada peringkat asal).
Komposisi
Daclatasvira dihydrochloride + excipients.
Farmakokinetik
Ciri-ciri farmakokinetik daclatasvir dinilai pada sukarelawan sihat dewasa dan pesakit dengan jangkitan virus hepatitis C. Selepas pentadbiran oral berulang daclatasvir pada dosis 60 mg 1 kali sehari dengan kombinasi peginterferon alfa dan ribavirin, mean (pekali variabilitas,%) Cmax daclatasvira adalah 1534 58) ng / ml, kawasan di bawah lengkung masa konsentrasi (AUC0-24h) adalah 14122 (70) ng × h / ml dan Cmin adalah 232 (83) ng / ml.
Penyerapan adalah pantas. Smax daclatasvir diperhatikan dalam masa 1-2 jam selepas pengingesan. AUC, Сmax, Cmin dalam darah bergantung kepada dos, tahap stabil daclatasvir dalam plasma darah diperhatikan pada hari ke-4 penggunaan dadah apabila diambil secara lisan sekali sehari. Kajian tidak mendedahkan perbezaan dalam farmakokinetik dadah pada pesakit dengan hepatitis C dan sukarelawan yang sihat. Kajian yang dijalankan dengan sel Caco-2 manusia telah menunjukkan bahawa daclatasvir adalah substrat untuk P-glikoprotein (P-gp). Bioavailabiliti mutlak ubat ini adalah 67%.
Dalam kajian sukarelawan yang sihat, didapati bahawa dos tunggal 60 mg daclatasvir 30 minit selepas makan tinggi lemak (kira-kira 1000 Kcal dengan kandungan lemak kira-kira 50%) mengurangkan Cmax ubat dalam darah sebanyak 28% dan AUC sebanyak 23%. Mengambil dadah selepas makan ringan (275 Kcal dengan kandungan lemak kira-kira 15%) tidak mengubah kepekatan dadah dalam darah.
Dalam kajiannya, didapati bahawa daclatasvir adalah substrat isoenzyme CYP3A, sedangkan CYP3A4 adalah isoform utama CYP yang bertanggungjawab untuk metabolisme dadah. Metabolit dengan kandungan lebih daripada 5% kepekatan bahan asal hilang.
Selepas pemberian oral dos daclatasvir dilabelkan dengan karbon radioaktif C14 ([14C] -daclatasvir) oleh sukarelawan yang sihat, 88% daripada semua radioaktif dihapuskan dengan najis (53% tidak berubah), 6.6% dikeluarkan di dalam air kencing (sebahagian besarnya tidak berubah).
Selepas pengambilan daclatasvir berulang kali oleh pesakit yang dijangkiti HCV, T1 / 2 daripada daclatasvir berkisar antara 12 hingga 15 jam.Pada pesakit yang mengambil daclatasvir dalam tablet 60 mg diikuti dengan pentadbiran intravena 100 μg [13C, 15N] -daclatasvir, jumlah pelepasan adalah 4.24 L / h
Pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas
Perbandingan nilai AUC pada pesakit dengan jangkitan HCV dan fungsi buah pinggang yang normal (CC 90 ml / min) dan pesakit dengan jangkitan HCV dengan fungsi buah pinggang terjejas (CC 60, 30 dan 15 ml / min) menunjukkan kenaikan AUC sebanyak 26%, 60% dan 80 % (tidak terkandung AUC - 18%, 39%, 51%). Pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir yang memerlukan hemodialisis, peningkatan AUC sebanyak 27% (berkaitan - sebanyak 20%) berbanding dengan pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal. Analisis populasi statistik pesakit dengan jangkitan HCV menunjukkan peningkatan dalam AUC pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang yang ringan dan sederhana, tetapi magnitud peningkatan ini tidak signifikan secara klinikal untuk farmakokinetik daclatasvir. Oleh kerana tahap pengikatan daclatasvir yang tinggi kepada protein, hemodialisis tidak menjejaskan kepekatannya dalam darah. Perubahan dos ubat pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang tidak diperlukan.
Pesakit dengan fungsi hati terjejas
Kajian farmakokinetik daclatasvir pada dos 30 mg dijalankan dengan penyertaan pesakit hepatitis C dengan kekurangan hepatitis ringan, sederhana dan teruk (kelas A hingga C pada skala Anak-Pugh) berbanding dengan pesakit tanpa gangguan fungsi hati. Nilai Cmax dan AUC daclatasvir (bebas dan terikat kepada protein) adalah lebih rendah di hadapan kegagalan hati dibandingkan dengan nilai parameter ini dalam sukarelawan yang sihat, tetapi penurunan kepekatan ini tidak secara klinikal signifikan. Tidak ada keperluan untuk mengubah dos ubat pada pesakit dengan fungsi hati terjejas.
Pesakit warga tua mengambil bahagian dalam ujian klinikal (310 orang berumur 65 tahun ke atas, dan 20 orang berumur 75 tahun ke atas). Perubahan dalam farmakokinetik, serta profil keberkesanan dan keselamatan ubat pada pesakit tua tidak dipatuhi.
Terdapat perbezaan dalam jumlah kelulusan (CL / F) daclatasvir, manakala CL / F pada wanita lebih rendah, tetapi perbezaan ini tidak signifikan secara klinikal.
Petunjuk
Rawatan hepatitis C kronik pada pesakit dengan penyakit hati yang diberi pampasan (termasuk sirosis) dalam gabungan berikut daclatasvir ubat:
- dengan asunaprevir untuk pesakit dengan genotip 1b hepatitis A;
- dengan ubat asunaprevir, peginterferon alpha dan ribavirin - untuk pesakit dengan genotip virus hepatitis 1.
Borang pelepasan
Tablet, disalut 30 mg dan 60 mg.
Arahan untuk kegunaan dan rejimen
Regimen Dos yang Disyorkan
Daclatasvir ubat yang disyorkan adalah 60 mg 1 kali sehari, tanpa mengira penerimaan penerimaan. Ubat harus digunakan bersama dengan ubat lain. Cadangan untuk dos skim ubat lain diberikan dalam arahan yang berkaitan untuk kegunaan perubatan. Terapi disyorkan untuk pesakit yang belum pernah menerima rawatan untuk hepatitis C kronik, dan juga untuk pesakit yang mengalami kegagalan rawatan sebelumnya.
Rawatan rawatan yang disyorkan untuk Daclatasvir apabila digunakan pada dos 60 mg sekali sehari sebagai sebahagian daripada terapi gabungan:
- Genotype 1b - ubat: daclatasvir + asunaprevir - tempoh terapi: 24 minggu.
- Genotype 1 - ubat: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa dan ribavirin - tempoh terapi: 24 minggu.
Skim yang mungkin dan tempoh rawatan dengan ubat antiviral untuk hepatitis kronik, bergantung kepada genotip:
Menukar dos dan menghentikan terapi
Selepas permulaan terapi, perubahan dalam dos ubat Daclatasvir tidak disyorkan. Untuk menukar dos rejimen ubat lain, anda mesti membaca arahan yang berkaitan untuk kegunaan perubatan. Gangguan rawatan perlu dielakkan; Walau bagaimanapun, jika gangguan rawatan dengan mana-mana ubat rejimen adalah perlu kerana reaksi yang tidak diingini yang telah berlaku, penggunaan ubat Daclatasvir sebagai monoterapi tidak seharusnya diberikan.
Semasa rawatan, perlu mengawasi beban virus (jumlah HCV HCV dalam darah pesakit). Pesakit dengan tindak balas virologi yang tidak mencukupi semasa rawatan dengan tahap kebarangkalian rendah akan mencapai SVR, dan kumpulan ini mungkin akan mengalami rintangan. Pemberhentian rawatan disyorkan kepada pesakit dengan penembusan virologi - peningkatan dalam tahap RNA HCV dengan lebih dari 1 log10 dari tahap sebelumnya.
Sekiranya melangkau dos Daclatasvir seterusnya sehingga 20 jam, pesakit harus mengambil ubat secepat mungkin dan terus mengikuti rejimen awal. Jika lebih daripada 20 jam telah berlalu sejak dos dilangkau dari masa yang dirancang untuk mengambil ubat, pesakit harus melangkau mengambil dos ini, dos seterusnya harus diambil sesuai dengan rejimen rawatan awal.
Pesakit dengan kegagalan buah pinggang
Perubahan dos pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang apa-apa ijazah tidak diperlukan.
Pesakit dengan kegagalan hati
Perubahan dos pada pesakit dengan kekurangan hepatik ringan (kelas A pada skala Anak-Pugh) tidak diperlukan. Dalam kajian dengan ringan (kelas A pada skala Anak-Pugh), sederhana (kelas B pada skala Anak-Pugh) dan kegagalan hati (Gred C pada skala Anak-Pugh) yang teruk, tiada perubahan ketara dalam farmakokinetik ubat yang didapati. Keberkesanan dan keselamatan kegunaan kegagalan hati decompensated belum ditubuhkan.
Inhibitor kuat sistem isookimia 3A4 cytochrome P450 (CYP3A4)
Daslatasvir dos harus dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari apabila digunakan bersamaan dengan inhibitor kuat isoenzyme CYP3A4 (menggunakan tablet 30 mg; jangan menghancurkan tablet 60 mg). Penggunaan serentak dari inhibitor kuat dan ringan dari isoenzyme CYP3A4 adalah kontraindikasi apabila menggunakan rejimen yang termasuk Sunwepra ubat.
Inducers isoenzyme CYP3A4 yang sederhana
Daclatasvir dos perlu ditingkatkan kepada 90 mg 1 kali sehari (3 tablet 30 mg atau 1 tablet 60 mg dan 1 tablet 30 mg) dengan penggunaan simultan isoenzyme CYP3A4 yang serentak. Penggunaan serentak dari indentor sederhana isoenzyme CYP3A4 dikontraindikasikan dalam penggunaan skim yang termasuk Sunvepra ubat.
Kesan sampingan
Daclatasvir hanya digunakan sebagai sebahagian daripada rejimen terapi kombinasi. Anda harus terbiasa dengan kesan sampingan ubat-ubatan yang termasuk dalam rejimen rawatan sebelum memulakan terapi. Reaksi ubat buruk (NLR) yang dikaitkan dengan penggunaan asunaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin dijelaskan dalam arahan penggunaan ubat-ubatan ini.
Keselamatan daclatasvir dinilai dalam 5 kajian klinikal pada pesakit dengan hepatitis C kronik yang menerima 60 mg ubat Daclatasvir 1 kali sehari dengan kombinasi asunaprevir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin. Data mengenai keselamatan penggunaan dibentangkan di bawah untuk rejimen rawatan.
- sakit kepala;
- cirit birit, sembelit;
- mual, muntah;
- keletihan;
- peningkatan ALT;
- meningkatkan ACT;
- ruam kulit;
- pruritus;
- alopecia (alopecia);
- eosinofilia, trombositopenia, anemia;
- demam;
- kelemahan;
- menggigil;
- insomnia;
- menurun selera makan;
- ketidakselesaan perut;
- sakit perut atas;
- stomatitis;
- kembung;
- tekanan darah meningkat;
- kesakitan sendi;
- kekejangan otot;
- nasofaringitis;
- sakit di oropharynx;
- peningkatan aktiviti pemindahan gamma globulin, alkali fosfatase, lipase, hypoalbuminemia.
Daclatasvir dalam kombinasi dengan asunaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin:
- peningkatan keletihan;
- sakit kepala;
- gatal;
- asthenia;
- keadaan seperti selesema;
- insomnia;
- anemia;
- ruam;
- alopecia;
- kesengsaraan;
- mual;
- kulit kering;
- menurun selera makan;
- sakit otot;
- demam;
- batuk;
- sesak nafas;
- neutropenia, limfopenia;
- cirit-birit;
- kesakitan sendi.
Jika mana-mana yang ditunjukkan dalam arahan NLR menjadi lebih teruk atau anda melihat apa-apa kesan sampingan lain yang tidak ditunjukkan dalam arahan, beritahu doktor anda.
Contraindications
- ubat tidak boleh digunakan sebagai monoterapi;
- hipersensitiviti kepada daclatasvir dan / atau mana-mana komponen bantu dadah;
- dalam kombinasi dengan inducers kuat isoenzyme CYP3A4 (kerana lebih rendah darah kepekatan daklatasvira dan mengurangkan kecekapan), seperti antiepileptics (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, oxcarbazepine), antibacterials (rifampicin, rifabutin, rifapentim), glucocorticosteroids sistemik (GCS) ( dexamethasone), ubat herba (persediaan berdasarkan Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- Penggunaan serentak dari indentor sederhana isoenzyme CYP3A4 adalah kontraindikasi apabila menggunakan rejimen yang merangkumi asunaprevir;
- di hadapan kontraindikasi penggunaan ubat rejimen gabungan (asunaprevir dan / atau peginterferon alfa + ribavirin);
- kekurangan laktase, intoleransi laktosa, malabsorpsi glukosa-galaktosa;
- kehamilan dan laktasi;
- berumur sehingga 18 tahun (keberkesanan dan keselamatan tidak dipelajari).
Oleh kerana ubat digunakan sebagai rejimen gabungan, terapi kombinasi harus digunakan dengan berhati-hati dalam keadaan yang dijelaskan dalam arahan penggunaan setiap ubat yang merupakan sebahagian daripada rejimen (asunaprevir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin).
Keselamatan terapi gabungan tidak dikaji pada pesakit dengan penyakit hati yang decompensated, serta pada pesakit selepas pemindahan hati.
Penggunaan gabungan ubat Daclatasvir dengan ubat-ubatan lain boleh menyebabkan perubahan kepekatan kedua-dua Daclatasvir dan bahan-bahan aktif ubat lain.
Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan
Tiada kajian yang mencukupi dan terkawal yang melibatkan wanita hamil. Dalam kajian haiwan dengan penggunaan daclatasvir dalam dos melebihi terapi yang disyorkan (4.6 kali (tikus) dan 16 kali (arnab)), tiada kesan negatif terhadap perkembangan intrauterin janin, walaupun kepekatan dadah yang lebih tinggi (dalam 25 kali (tikus) dan 72 kali (arnab)) mendedahkan kesan negatif bagi ibu dan janin. Wanita usia mengandung harus menggunakan kaedah kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan dengan Daclatasvir dan dalam tempoh lima minggu selepas selesai.
Penggunaan gabungan Daclatasvir + Asunaprevir semasa mengandung adalah kontraindikasi. Tidak diketahui sama ada daclatasvir menyusu susu ibu. Daclatasvir meresap ke dalam susu ibu tikus menyusu dalam kepekatan melebihi kepekatan maternal plasma 1.7-2 kali, jadi untuk tempoh rawatan dengan Daclatasvir, penyusuan susu ibu harus dihentikan.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Penggunaan ribavirin boleh menyebabkan malformasi janin, kematian janin dan pengguguran, supaya berhati-hati berhati-hati harus dilaksanakan semasa memohon rejimen terapi yang termasuk ribavirin. Ia adalah perlu untuk mencegah permulaan kehamilan kedua-dua pesakit itu sendiri dan pada wanita yang pasangan seksual menerima terapi yang ditunjukkan. Terapi Ribavirin tidak boleh bermula sehingga pesakit mampu menanggung anak dan pasangan seksual mereka menggunakan sekurang-kurangnya 2 kaedah kontrasepsi yang efektif, yang diperlukan kedua-dua sepanjang terapi dan sekurang-kurangnya 6 bulan selepas lengkap. Dalam tempoh ini, perlu melakukan ujian kehamilan yang standard. Apabila menggunakan pil kontraseptif sebagai cara untuk mencegah kehamilan, disarankan untuk menggunakan pil kontraseptif yang tinggi (mengandungi sekurang-kurangnya 30 μg etinil estradiol dalam gabungan dengan norethindrone acetate / norethindrone).
Kajian interferon dalam eksperimen haiwan dikaitkan dengan kesan abortif, kemungkinan yang tidak dapat dikecualikan oleh manusia. Oleh itu, apabila menggunakan terapi, kedua-dua pesakit dan rakan kongsi mereka perlu menggunakan kontrasepsi yang mencukupi.
Gunakan pada kanak-kanak
Ubat ini dikontraindikasikan pada kanak-kanak dan remaja di bawah umur 18 tahun (keberkesanan dan keselamatan belum dipelajari).
Arahan khas
Daclatasvir tidak boleh digunakan sebagai monoterapi.
Daripada lebih daripada 2,000 pesakit yang dimasukkan ke dalam percubaan klinikal terapi kombinasi dengan Daclatasvir, 372 pesakit telah memberi pampasan kepada sirosis (kelas A pada skala Anak-Pugh). Tiada perbezaan kadar keselamatan dan keberkesanan di kalangan pesakit yang mengalami sirosis dan pesakit tanpa sirosis. Keselamatan dan keberkesanan ubat Daclatasvir pada pesakit dengan sirosis decompensated belum ditubuhkan. Tidak perlu mengubah dos Daclatasvir pada pesakit dengan lemah (kelas A pada skala Anak-Pugh), sederhana (kelas B pada skala Anak-Pugh) atau parah (kelas C pada skala Child-Pugh) fungsi hati yang tidak normal.
Keselamatan dan keberkesanan terapi kombinasi dengan Daclatasvir pada pesakit dengan hati yang dipindahkan belum ditubuhkan. Terdapat pengalaman yang terhad dengan penggunaan Daclatasvir selepas pemindahan hati.
Kesan daclatasvir pada selang QTc dinilai dalam kajian rawak dan placebo yang terkawal dalam sukarelawan yang sihat. Daclatasvir dos tunggal 60 mg dan 180 mg tidak mempunyai kesan klinikal penting pada selang QTc, diperbetulkan mengikut formula Frederick (QTcF). Tiada hubungan yang ketara antara konsentrasi daclatasvir plasma tinggi dan perubahan dalam QTc. Pada masa yang sama, dos tunggal 180 mg daclatasvir sepadan dengan kepekatan plasma maksimum ubat yang dijangkakan dalam penggunaan klinikal.
Penggunaan ubat untuk rawatan hepatitis C kronik pada pesakit yang dijangkiti bersama dengan virus hepatitis B atau virus immunodeficiency manusia tidak dipelajari. Dadah Daclatasvir mengandungi laktosa: 1 tablet 60 mg (dos harian) mengandungi 115.50 mg laktosa.
Kaedah kontraseptif yang mencukupi harus digunakan dalam tempoh 5 minggu selepas terapi Daclatasvir selesai.
Perlu diingatkan pembangunan aktif dan pengenalan ubat generik Daklatasvir Cina, pengeluaran Mesir dan India, untuk meningkatkan kemampuan dadah, kerana produk asal berdasarkan Daklatasvira mempunyai kos yang sangat tinggi kursus rawatan.
Gabungan daclatasvir dan sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, sekali sehari selama 12 atau 24 minggu, dikaji. Dalam beberapa kumpulan, pesakit juga mengambil ribavirin. Dalam sesetengah kumpulan, terdapat fasa pengenalan mengambil sofosbuvir, 7 hari.
- Pesakit dengan genotip 1a dan 1b yang tidak pernah menerima terapi;
- Pesakit dengan genotip 2 dan 3 yang belum mendapat rawatan terapi;
- Pesakit dengan genotip 1 yang gagal dalam terapi triple (telaprevir atau boceprevir dalam kombinasi dengan interferon pegylated dan ribavirin) berusia 24 minggu.
Keputusan pencapaian:
- Pesakit dengan genotip 1 - jawapannya adalah 100%.
- Pesakit dengan genotip 2 dan 3 - dari 86% hingga 100%.
- 100% pesakit dari kumpulan nonresponder untuk terapi triple merespon terapi daclatasvir + sofosbuvir.
Pengaruh keupayaan untuk memandu kenderaan, mekanisme
Kajian mengenai kemungkinan kesan penggunaan dadah ke atas kemampuan memandu dan bekerja dengan mekanisme tidak dijalankan. Jika pesakit mengalami pening, perhatian terjejas, kabur / menurun kesan yang tidak diingini visual data ketajaman telah dilaporkan dengan penggunaan regimen rawatan dengan peginterferon alpha), yang boleh memberi kesan kepada keupayaan untuk menumpukan perhatian, maka hendaklah ia menahan diri dari memandu kenderaan dan mekanisme.
Interaksi dadah
Disebabkan fakta bahawa ubat Daclatasvir digunakan sebagai sebahagian daripada rejimen rawatan gabungan, seseorang harus biasa dengan kemungkinan interaksi dengan setiap ubat rejimen. Dalam pelantikan terapi bersamaan perlu mengikuti cadangan yang paling konservatif.
Daklatasvir yang CYP3A4 substrat isoenzyme, bagaimanapun inducers sederhana dan kuat CYP3A4 isoenzyme boleh mengurangkan daklatasvira tahap plasma dan kesan terapeutik daklatasvira. Inhibitor kuat isoenzyme CYP3A4 boleh meningkatkan kepekatan serum daclatasvir. Daklatasvir pengangkutan substrat juga P-Glikoprotein (P-gp), tetapi penggunaan bersama dadah yang menjejaskan hanya sifat-sifat P-gp (tanpa kesan serentak di isoenzyme CYP3A), tidak cukup untuk mendapatkan kesan klinikal yang penting di daklatasvira kepekatan plasma.
Daclatasvir adalah perencat P-gp, polipeptida pengangkutan anion organik (TPOA) 1B1 dan 1B3, dan protein rintangan kanser payudara (BCRP). Permohonan Daklatasvir dadah boleh meningkatkan pendedahan sistemik ubat yang substrat P-Glikoprotein polipeptida atau pengangkutan anion organik 1B1 / 1B3 atau BCRP, yang boleh meningkatkan atau memanjangkan kesan terapeutik dan meningkatkan fenomena yang tidak diingini. Penjagaan harus diambil apabila menggunakan daclatasvir dan substrat isoenzim / pembawa ini bersama-sama, terutamanya dalam kes terapeutik yang sempit dari yang terakhir.
Ubat-ubatan, penggunaan yang berkaitan dengan ubat Daclatasvir adalah kontraindikasi:
- Ubat antepileptik (carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin)
- Ejen antibakteria (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroid (Dexamethasone)
- Pemulihan herba (Persediaan Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Perubahan dalam dos asunaprevir tidak diperlukan.
Perubahan daclatasvir, peginterferon alfa atau ribavirin tidak diperlukan.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan simeprevir tidak diperlukan.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan sofosbuvir tidak diperlukan.
Daslatasvir dos harus dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan atazanavir / ritonavir atau penghambat kuat isoenzyme CYP3A4 yang lain.
Daslatasvir dos harus dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan boceprevir atau perencat kuat lain dari isoenzyme CYP3A4.
Mengubah dos daclatasvir dan nukleoside inhibitor transcriptase terbalik (NRTIs) tidak diperlukan.
Daslatasvir dos perlu ditingkatkan hingga 90 mg 1 kali sehari dengan penggunaan efavirenz atau indenter sederhana lain dari isoenzyme CYP3A4.
Oleh kerana data tidak mencukupi, penggunaan bersama ubat Daclatasvir dan etravirine atau nevirapine tidak digalakkan.
Mengubah dos daclatasvir dan rilpivirin tidak diperlukan.
Mengubah dos daclatasvir dan integrase inhibitor tidak diperlukan.
Mengubah dos daclatasvir dan enfuvirtide tidak diperlukan.
Mengubah dos daclatasvir dan maraviroc tidak diperlukan.
Daslatasvir ubat harus dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan cobicistat atau perencat kuat lain isoenzyme CYP3A4.
Daslatasvir dos mungkin boleh dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan clarithromycin, telithromycin atau perencat kuat lain isoenzyme CYP3A4.
Penggunaan gabungan ubat Daclatasvir dan eritromisin dapat menyebabkan peningkatan kepekatan daclatasvir.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan azithromycin atau ciprofloxacin tidak diperlukan.
Adalah disyorkan bahawa pemantauan berhati-hati terhadap keselamatan penggunaan pada awal penggunaan rejimen Daclatasvir pada pesakit yang mengambil dabigatran etexilate atau substrat P-gp yang lain dengan pelbagai terapi yang sempit.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan warfarin tidak diperlukan.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan escitalopram tidak diperlukan.
Dos daclatasvir ubat harus dikurangkan kepada 30 mg 1 kali sehari dengan penggunaan ketoconazole atau perencat kuat lain dari isoenzyme CYP3A4.
Penindasan P-gp oleh daclatasvir Digoxin dan substrat P-gp lain dengan julat terapeutik yang sempit harus digunakan dengan berhati-hati apabila digunakan bersama dengan daclatasvir. Ia adalah perlu untuk menetapkan dos terendah digoxin dan memantau tahap digoxin dalam plasma darah. Untuk mencapai kesan terapeutik yang diingini, titrasi dos harus digunakan.
Penggunaan dadah Daclatasvir bersama-sama dengan penyekat saluran kalsium "perlahan" boleh mengakibatkan peningkatan kepekatan daclatasvir dalam plasma darah. Gabungan tersebut mesti digunakan dengan berhati-hati.
Penggunaan dadah Daclatasvir bersama dengan verapamil ubat boleh menyebabkan peningkatan kepekatan daclatasvir dalam plasma darah. Gabungan tersebut mesti digunakan dengan berhati-hati.
Perubahan dalam dos daclatasvir dan siklosporin tidak diperlukan.
Perubahan dos daclatasvir dan imunosupresan tidak diperlukan.
Penjagaan perlu diambil apabila menggunakan Daclatasvir dan Rosuvastatin atau OATP1B1, OATP1B3 dan substrat BCRP yang lain bersama-sama. Peningkatan kepekatan plasma statin dijangka disebabkan oleh perencatan OATP1B1 dan / atau BCRP dengan daclatasvir.
Perubahan dalam daclatasvir dan buprenorphine tidak diperlukan.
Analog daripada ubat Daclatasvir
Analog struktur bahan aktif:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analog mengenai kesan terapeutik (dana untuk rawatan hepatitis C kronik):
- Algeron;
- Altevir;
- Alfarona;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Lifferon;
- Ledipasvir;
- Molixan;
- Neovir;
- Pegasys;
- Peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Ribavirin Medun;
- Ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Cycloferon.
Natdak dengan Daclatasvir untuk hepatitis C
Natdak adalah ubat yang mengandungi komponen aktif Daclatasvir dan digunakan untuk merawat hepatitis C. Artikel ini mengandungi maklumat mengenai arahan penggunaan ubat ini, petunjuk dan kontraindikasi untuk kegunaannya, menggambarkan kemungkinan kesan sampingan, ulasan doktor dan pesakit tentang alat ini, harga, di mana anda boleh membeli ubat itu.
Daclatasvir sebagai komponen Nathak dadah
Daclatasvir menghalang pendaraban virus HCV dan penyebarannya dari sel-sel hati yang terkena di seluruh badan, mencegah kerosakan pada sel-sel yang sihat. Harta ini membolehkan penggunaan ubat-ubatan dengan Daclatasvir untuk rawatan hepatitis C. Selain ubat-ubatan antiviral yang asal, generik juga digunakan, kosnya jauh lebih rendah.
Pergi ke laman web pembekal
Harga dan tempat untuk membeli Daclatasvir
Harga di mana anda boleh membeli Daclatasvir bergantung kepada pengeluar ubat yang dimasukkan. Harga dan kualiti optimum adalah ubat India Daclatasvir.
Anda boleh membeli komponen ini sebagai sebahagian daripada penyediaan Natdac, atau secara berasingan. Satu pek mengandungi 28 tablet 60 mg. Untuk rawatan minimum, 80 tablet diperlukan. Anda boleh membeli ubat di farmasi atau di laman web rasmi, yang membekalkannya secara langsung dari India. Untuk melakukan ini, anda mesti terlebih dahulu menempah Daclatasvir.
Sering kali, Daclatasvir ditetapkan bersama dengan Sofosbuvir. Selepas melengkapkan permohonan di laman web, pengurus dihubungi dengan pembeli untuk menjelaskan butiran penghantaran. Penghantaran dijalankan mengikut norma pengangkutan: dadah dimeteraikan dalam pembungkusan haba untuk mengekalkan sifatnya. Ini adalah jaminan 100% bahawa pelanggan akan menerima produk yang berkualiti.
Berapa banyaknya Daclatasvir
Seperti yang dapat dilihat dari jadual, kos Daclatasvir untuk 1 pakej sebanyak 28 tablet berbeza-beza bergantung kepada pengeluar, harga ubat asal lebih tinggi daripada generik.
Harga Sofosbuvir
- Moscow - 7 600 p.
- St Petersburg - 7 600 p.
- Krasnoyarsk - 7 600 p.
- Samara - 7 600 p.
- Ukraine, Kiev - 3 150 UAH.
- Ukraine, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Belarus, Minsk - 215 putih. menggosok.
- India - $ 370
Mengetahui kos 1 pakej, mudah untuk mengira dana yang diperlukan untuk keseluruhan kursus rawatan (tempoh minimum mengambil pil adalah 80 hari, mengikut tanda-tanda, tempoh rawatan dapat ditingkatkan).
Pergi ke laman web pembekal
Doktor mengkaji mengenai Daclatasvir
Ulasan doktor yang memberi ubat ini kepada pesakit mereka mengenai keberkesanan rawatan dengan Daclatasvir.
Saya telah bekerja di jabatan hepatitis hospital penyakit berjangkit selama lebih 20 tahun. Kesan terbaik dalam memerangi hepatitis C dapat dicapai dengan rawatan Daclatasvir bersama dengan Sofosbuvir. Gabungan ubat ini adalah optimum dengan jumlah kesan sampingan yang minimum. Menggunakan skim terapi sedemikian, adalah mungkin untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit dan melambatkan perkembangan komplikasi serius hepatitis C, seperti sirosis hati, ascites.
Galina Timofeevna, doktor pakar dalam penyakit virus
Daclatasvir 60 mg - ubat antiviral yang berkesan digunakan dalam rawatan hepatitis C. Harga ubat bergantung pada komposisi (cara gabungan lebih mahal) dan negara asal. Pilihan paling banyak adalah ubat yang dikeluarkan di India. Salah satunya adalah Natdac Daclatasvir. Setelah mengambil ubat ini, virus HCV berhenti dikesan dalam ujian darah. Ia lebih baik daripada sebarang ulasan yang mengesahkan keberkesanan alat tersebut. Semasa rawatan, adalah perlu untuk tegas mengikuti arahan penggunaan dan cadangan pakar
Olga Adamovna, pakar hepatologi (ahli terapi)
Ulasan Pesakit dari Daclatasvir
Ulasan pesakit yang telah menjalani rawatan dengan Daclatasvir, mengesahkan aktiviti antiviral yang tinggi dadah. Marilah berkenalan dengan beberapa daripada mereka.
Pada masa mudanya, selalunya anda tidak memikirkan akibatnya, anda mula berfikir dengan kepala anda hanya selepas bertepuk guntur. Selepas tentera saya masuk ke syarikat penagih dadah. Saya fikir tiada apa-apa yang buruk akan berlaku jika saya menyuntik bersama-sama dengan semua orang beberapa kali. Setahun kemudian, semasa menjalani pemeriksaan kesihatan di klinik, saya mengetahui bahawa saya telah mengidap hepatitis C. Perjalanan lama ke doktor dan hospital bermula. Selepas suntikan, setiap kali ia sangat gemetar, suhu semakin meningkat, maka penentangan terhadap interferon muncul.
Saya dipindahkan ke tablet yang mengandungi Daclatasvir. Pada mulanya, saya curiga dengan pelantikan baru itu, tetapi selepas membaca ulasan pesakit lain yang telah menjalani rawatan dengan ubat ini, saya menyedari bahawa ini adalah yang saya perlukan sekarang. Toleransi tablet adalah lebih baik daripada suntikan dengan interferon. Untuk rawatan kemasukan tidak memerlukan rawatan di hospital. Tidak lama lagi saya akan diuji lagi. Saya sangat berharap bahawa kandungan virus dalam darah akan berkurang di bawah pengaruh terapi.
Oleg, 38, Voronezh
Apabila saya mendapat hepatitis C, saya telah ditetapkan Daclatasvir. Dalam arahan saya membaca bahawa ubat mempunyai kesan antiviral, iaitu, ia memberi kesan kepada punca penyakit tersebut. Sebelum dan selepas kursus mengambil dadah, saya telah diperiksa untuk menentukan tahap virus dalam darah. Dalam ujian selepas rawatan, jumlah virus menurun sebanyak 5 kali. Saya sangat gembira dengan hasil ini.
Elena, 25 tahun, St. Petersburg
Saya dimasukkan ke dalam rekod di bilik hepatitis; tablet Daclatasvir telah ditetapkan. Saya mula mencari Internet untuk harga ubat. Ternyata, ubat India yang paling rendah dengan Daclatasvir: ini Natdac, Hepcinat. Setelah berunding dengan doktor, saya belajar tentang keberkesanan produk ini. Kos kursus rawatan lebih mahal daripada pesakit yang memutuskan untuk membeli ubat asal. Ujian yang saya berikan sebelum dan selepas kursus terapi mengesahkan keberkesanan ubat-ubatan ini.
Sergey, 30 tahun, Moscow
Arahan untuk digunakan Daclatasvir
Arahan untuk penggunaan Daclatasvir adalah petunjuk terperinci dan kontraindikasi untuk kemasukan, peraturan dan tempoh rawatan, komposisinya ditunjukkan.
Dalam pakej dengan ubat Natdac yang asli, arahan dalam bahasa Rusia mesti pergi. Peraturan aplikasi juga ditetapkan di laman web rasmi. Salah satu rejimen rawatan paling berkesan dan biasa: Daclatasvir dan Sofosbuvir.
Mengikut arahan ini, dadah diambil secara perosak, tanpa pengisaran, dengan sedikit cecair. Dos harian tidak dibahagikan, ia dimakan segera - pada satu masa. Anda mesti mengambil ubat pada masa yang sama, semasa atau selepas makan.
Dos harian - 60 mg, lebihannya tidak dibenarkan. Jika pesakit tidak pasti sama ada dia minum pil atau tidak, maka lebih baik melangkaui kaedah daripada menggunakan dua kali jumlah ubat. Dalam sesetengah kes, pengurangan dos mungkin. Umur yang lebih tua bukan merupakan petunjuk untuk pengurangan dos. Tempoh rawatan hepatitis ditentukan oleh doktor, secara purata, ia adalah 3-6 bulan.
Contraindications
Sebelum memulakan rawatan untuk hepatitis A, pesakit harus memaklumkan kepada doktor mengenai kehadiran kontraindikasi.
Penerimaan Daklatasvira dikontraindikasikan dalam kes berikut:
- Usianya berusia lebih muda dari 18 tahun, kerana tiada kajian dilakukan terhadap keselamatan penggunaan agen ini oleh pesakit kumpulan ini.
- Hypersensitivity kepada komponen ubat, termasuk laktosa.
- Membawa bayi dan menyusu. Mengungkap bahawa bahan aktif dadah dapat menembus susu ibu.
Untuk tempoh rawatan dan sebulan selepas penamatannya, pasangan harus dilindungi dari konsepsi untuk mencegah kemungkinan kesan negatif dadah pada janin.
Kesan sampingan
Kekerapan kesan sampingan Daclatasvir bergantung kepada kombinasi yang bermaksud ia diambil.
Penerimaan bersama dengan Sofosbuvir boleh membawa kepada fenomena berikut:
- sakit kepala, kelemahan, malaise - diperhatikan dalam 10% kes;
- gangguan gastrousus (cirit-birit, sembelit);
- sakit di sendi, otot;
- kulit kering;
- gangguan tidur, kerengsaan, makmal psiko-emosi;
- anemia.
Kesan Daclatasvir pada badan
Daclatasvir menghalang protein bukan struktur NS5A, menghalang proses-proses penting seperti virus sebagai replikasi dan pemasangan. Ini menerangkan aktiviti antivirus yang tinggi dadah. Alat ini berkesan untuk rawatan hepatitis C dari mana-mana genotip.
Daclatasvir adalah sebahagian daripada ubat Natdac. Yang paling berkesan adalah penggunaannya dalam kombinasi dengan Sofosbuvir, Ribavirin. Kombinasi seperti ini dapat mengurangkan kandungan virus HCV di dalam tubuh, walaupun dengan bentuk tahan terhadap tindakan interferon. Semasa menjalani terapi, perlu membaca arahan untuk ubat dan mengikutinya dengan ketat.
Komposisi
Susunan ubat Daclatasvir termasuk 60 mg bahan aktif, bersalut. Ia menyediakan tindakan antivirus. Setiap tablet mengandungi komponen tambahan: silikon dioksida, magnesium stearate, selulosa, natrium croscarmelose. Terdapat persiapan kombinasi yang mengandungi bahan-bahan lain selain Daclatasvir.
Analog
Daclatasvir asal dicipta di Amerika. Kelemahan dadah adalah kos yang tinggi. Kini terdapat analog yang sama dalam komposisi dan kesannya. Harga mereka jauh lebih rendah, dan kecekapan adalah setanding dengan yang asal. Generik yang mengandungi Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Mereka juga dikenali sebagai analog struktur.
Satu lagi ubat antiviral yang digunakan untuk merawat hepatitis di Rusia adalah Sofosbuvir. Rakan sejawatnya ialah dadah India Sovaldi.
Untuk rawatan hepatitis B menggunakan Ribavirin, Ledispavir, interferon. Dalam ubat-ubatan moden digunakan gabungan komponen ini. Ini adalah Ledifos, yang mengandungi Sofosbuvir dan Ledispavir; Hepcinat yang terdiri daripada Sofosbuvir dan Daclatasvir.
Ejen antiviral yang digunakan untuk merawat hepatitis, tetapi bukan Daclatasvir, tetapi komponen lain, dipanggil rakan untuk kesan terapeutik.
Arahan daclatasvir dalam bahasa Rusia
Sofosbuvir - arahan penggunaan ubat yang berkesan
Kelebihan utama menggunakan sofosbuvir adalah kecekapan tinggi - kira-kira 97%, serta ketiadaan kesan sampingan. Pematuhan arahan - kunci kejayaan rawatan!
Sofosbuvir, tidak seperti ubat generasi ketiga - interferon, bertindak secara langsung pada virus itu sendiri dan tidak mengubah komposisi kimia darah.
Ubat ini boleh didapati dalam pil. Dalam satu bank mengandungi 28 keping. Adalah penting untuk mengambil satu tablet setiap hari pada masa yang sama. Jeda antara dos adalah 24 jam. Tempoh sofosbuvir adalah 12 atau 24 minggu, bergantung kepada tahap kerosakan hati (fibrosis). Dalam hendaklah dipindahkan selepas menerima terapi untuk masa rawatan 2-4 jam patut dihapuskan limau gedang, susu thistle, Hypericum, rifampicin dan antidepresan, phenobarbital (Corvalolum dan lain-lain), Penyambut Tetamu ubat-ubatan yang memberi kesan kepada penyerapan ubat dalam perut kemudian. Pada siang hari, anda mesti minum sekurang-kurangnya 2 liter air bersih. Teh dan soda dsb. tidak termasuk dalam 2 liter ini. Air diperlukan untuk mengurangkan keracunan badan oleh produk penguraian virus dan ubat. Sofosbuvir dan daclatasvir harus digunakan serentak dengan makanan, dengan itu melegakan perut. Tablet adalah sangat pahit sehingga lebih baik untuk tidak mengunyah mereka. Ia juga mustahil untuk meminumnya dengan susu. Basuh dengan banyak air.
Arahan Sovaldi (Sovaldi) untuk digunakan
HARTA FARMAKOLOGI
Farmakodinamik. Mekanisme tindakan
KEGIATAN ANTI-VIRUS
Dalam kajian menggunakan replika HCV, nilai kepekatan berkesan (EC50) sofosbuvir versus replika panjang genotip 1a, 1b. 2a dan 4a Semasa berjumlah 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 dan 0.04 mol, masing-masing, dan nilai-nilai EC50 terhadap replicons kimera sofosbuvir daripada 1b genotip, urutan pengangkut NS5Biz genotip 2b, 5a atau 6a, berjumlah 0,014 - 0.015 μmol. Mean phosphofubir EC50 ± SD untuk replika chimeric yang membawa urutan NS5B dari isolat klinikal adalah 0.068 ± 0.024 μmol untuk genotip 1a; 0.11 ± 0.029 μmol untuk genotip 1b; 0.035 ± 0.018 μmol untuk genotip 2 dan 0.085 ± 0.034 μmol untuk genotip Za.
Antiviral aktiviti invitro sofosbuvir untuk genotip kurang kerap 4, 5 dan 6 adalah aktiviti yang sama terhadap genotip 1, 2 dan 3. Tiada perubahan ketara sofosbuvir aktiviti antivirus di hadapan 40% serum manusia.
Rintangan budaya sel
Pengurangan sensitiviti kepada sofosbuvir dikaitkan dengan mutasi utama S282T dalam NS5B dalam semua genotip kajian replik HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a, dan 6a). Mutagenesis yang diarahkan oleh tapak mengesahkan bahawa mutasi S282T dalam replika 8 genotip bertanggungjawab untuk mengurangkan kepekaan kepada sofosbuvir oleh faktor 2-18 dan mengurangkan keupayaan replikasi virus sebanyak 89-99% berbanding dengan jenis virus liar yang sepadan.
Polimerase NS5B rekombinan dari genotip 1b, 2a, Za dan 4a, menyatakan penggantian S282T, menunjukkan sensitiviti yang berkurang kepada metabolit sofosbuvir aktif (GS-461203) berbanding polimerase jenis liar yang serupa.
Dalam kajian klinikal
Daripada 991 pesakit yang menerima sofosbuvir sebagai sebahagian daripada kajian klinikal (CI), 226 pesakit dipilih untuk analisis rintangan akibat kegagalan virologi atau penamatan awal ubat kajian dan kepekatan RNA HCV> 1,000 IU / ml.
Perbandingan dengan garis dasar dianggarkan pada 225 daripada 226 pesakit untuk perubahan urutan NS5B, dan data penjujukan mendalam (ambang analisis 1%) diperolehi daripada 221 pesakit ini. Mutasi S282T, yang bertanggungjawab terhadap rintangan kepada sofosbuvir, tidak dikesan dalam kedua-dua pesakit ini dengan sama ada kaedah penjujukan mendalam atau penjujukan populasi. Mutasi S282Tv NS5B dikesan dalam satu pesakit yang menerima monoterapi dengan Sovaldi. Mutasi S282T kembali ke jenis liar selama 8 minggu yang akan datang, dan 12 minggu selepas pemberhentian terapi tidak ditentukan oleh penjujukan yang mendalam.
Dua mutasi NS5B, L159F dan V321A, telah dikenal pasti dalam sampel beberapa pesakit dengan genotip 3 HCV semasa tempoh berulang selepas pemberhentian terapi dalam rangka CI. Tiada perubahan dalam kepekaan fenotip terhadap sofosbuvir atau ribavirin didapati dalam isolat pesakit dengan mutasi tersebut. Di samping itu, mutasi S282R dan L320F ditentukan oleh penjujukan yang mendalam semasa rawatan dalam pesakit dengan tindak balas separa kepada terapi sebelum pemindahan.
Kaitan klinikal data ini tidak diketahui. Kesan polimorfisme sumber HCV terhadap keberkesanan rawatan Apabila menganalisis kesan polimorfisme asas pada hasil terapi, tidak terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara kehadiran mana-mana varian awal NS5BHG (mutasi S282T) dan keberkesanan rawatan.
Rintangan silang
Replikasi HCV menyatakan mutasi S282T yang bertanggungjawab terhadap rintangan terhadap sofosbuvir. benar-benar terdedah kepada kelas lain ubat hepatitis C. Sofosbuvir kekal aktif terhadap virus dengan mutasi L159F dan L320F dalam gen polimerase NS5B yang berkaitan dengan penentangan terhadap inhibitor nukleosida lain. Sofosbuvir mengekalkan aktivitinya terhadap mutasi yang berkaitan dengan penentangan terhadap ubat antiviral yang bertindak langsung dengan pelbagai mekanisme tindakan, seperti perencat polimer NS5B bukan nukleosida, inhibitor protease NS3 dan perencat NS5A.
Keberkesanan sofosbuvir dinilai dalam lima kajian melibatkan 1568 pesakit yang berumur 19 hingga 77 tahun dengan hepatitis C kronik (CHC) yang disebabkan oleh virus genotip 1 hingga 6.
Kanak-kanak
PHARMACOKINETICS
SUKAN
Selepas pentadbiran oral, sofosbuvir diserap dengan cepat, dan kepekatan maksimumnya (Cmax) dalam plasma darah dicapai dalam 0.5-2 jam, tanpa mengira dos yang diambil. Metabolit tidak aktif CMAx (GS-331007) dalam plasma darah dicapai 2-4 jam selepas mengambil ubat.
Dengan menganalisis keputusan yang farmakokinetik data penduduk untuk pesakit dengan genotip HCV 1-6, nilai-nilai kawasan di bawah lengkung "kepekatan masa» (AUC0-24) sofosbuvir dan tidak aktif metabolit (GS-331.007) dalam keadaan keseimbangan adalah sama dengan 1010 ng * hr / ml, dan 7200 ng * h / ml masing-masing. Berbanding dengan sukarelawan yang sihat, AUC0-24 sofosbuvir dan metabolit yang tidak aktif (GS-331007) pada pesakit dengan hepatitis C kronik adalah 57% lebih tinggi dan 39% lebih rendah.
Mengambil satu dos sofosbuvir dengan diet standard yang tinggi, yang berlemak memendekkan kadar penyerapan sofosbuvir. Kesempurnaan penyerapan sofosbuvir meningkat sebanyak 1.8 kali, dengan sedikit kesan pada Сmax. Makan makanan tinggi lemak tidak menjejaskan pendedahan metabolit tidak aktif (GS-331007).
DISTRIBUSI
Sofosbuvir bukanlah substrat pengangkut hepatik, termasuk anion yang mengangkut polipeptida (OATP) 1B1 atau 1B3. Tertakluk rembesan aktif oleh tubul renal, metabolit aktif (GS-331.007) adalah tidak substrat atau perencat penghantar buah pinggang termasuk pembawa organik anion (OAT) 1 atau 3 atau vektor kation organik (TPO) 2 protein rintangan pelbagai dadah (MRP2), glikoprotein P, protein rintangan kanser payudara (BCRP) atau protein pemindahan MATE1.
Sekitar 85% sofosbuvir mengikat protein plasma manusia (data ex vivo), dan pengikatan tidak bergantung kepada kepekatan ubat dalam lingkungan 1-20 μg / ml. Metabolit yang tidak aktif (GS-331007) adalah minima terikat kepada protein plasma manusia. Setelah satu dos 400 mg [14C] -sofosbuvir oleh sukarelawan yang sihat, nisbah radioaktif 14C dalam darah / plasma adalah lebih kurang 0.7.
METABOLISM
Sofosbuvir dimetabolisme secara meluas di hati untuk membentuk analog trifosfat nukleosida (uridine) secara aktif secara farmakologi (GS-461203). Metabolik pengaktifan laluan melibatkan siri carboxylesterase hidrolisis cathepsin molekul A (Cata) atau carboxylesterase 1 (CES1) dan belahan phosphoramidate nukleotida mengikat protein 1 dengan kongsi gelap histidine (H1NT1) diikuti oleh pemfosforilan pyrimidine nukleotida biosintesis.
Deposforilasi membawa kepada pembentukan metabolit yang tidak aktif (> 90%) nukleosida, yang tidak dapat di fosforilasi sepenuhnya, dan tidak mempunyai aktiviti terhadap HCV in vitro. Sulfosubvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) bukanlah substrat atau perencat UGT1A1 atau isoenzim CYP33, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Selepas dos oral tunggal 400 mg [14C] -sofosbuvir, pendedahan sistemik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) adalah kira-kira 4% dan> 90%, pendedahan sistemik bahan yang berkaitan dengan ubat (jumlah AUCofosbuvir dan metabolitnya pembetulan berat molekul).
Pembuangan
Selepas dos oral tunggal 400 mg [14C] -sofosbuvir, jumlah pelepasan jumlah minimum radioaktif adalah lebih daripada 92%, dengan kira-kira 80%, 14% dan 2.5% diekskresikan oleh buah pinggang, usus dan paru-paru. Kebanyakan dos sofosbuvir yang dikeluarkan oleh buah pinggang adalah metabolit tidak aktif (GS-331007) (78%), manakala 3.5% dikumuhkan sebagai sofosbuvir. Data-data ini menunjukkan bahawa pelepasan buah pinggang adalah laluan utama penghapusan metabolit tidak aktif (GS-331007) dengan rembesan yang kebanyakannya aktif. Separuh hayat sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) masing-masing adalah 0.4 jam dan 27 jam.
Telah ditubuhkan bahawa apabila diambil pada perut kosong, sofosbuvir dalam dos antara 200 mg hingga 400 mg AUCofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) hampir berkadar dengan dos.
Farmakokinetik dalam Kumpulan Pesakit Khas
Kanak-kanak
Parameter farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007) pada kanak-kanak belum ditubuhkan.
Pesakit warga emas
Pada pesakit dengan hepatitis C kronik, ia menunjukkan bahawa, dalam jangkamasa usia 19 hingga 75 tahun, umur tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan terhadap pendedahan sofosbuvir dan metabolit tidak aktif (GS-331007). Di dalam kerangka CI, kadar tindak balas pada pesakit berusia 65 tahun ke atas dan pada pesakit muda adalah serupa.
Jantina dan Perlumbaan
Tiada perbezaan klinikal yang signifikan dalam parameter farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit tidak aktif, bergantung kepada jantina dan kaum pesakit. Kegagalan buah pinggang Dibandingkan dengan pesakit dengan fungsi buah pinggang yang biasa (pelepasan kreatinin, CK,> 80 ml / min) tidak dijangkiti dengan HCV, ringan, sederhana, dan parah kegagalan buah pinggang, AUCo-infofosbuvir lebih tinggi, masing-masing sebanyak 61% dan 171%, metabolit aAUCoinf tidak aktif (GS-331007) masing-masing lebih tinggi sebanyak 55%, 88% dan 451%.
Pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik (CRF) berbanding pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal, AUCo-infofosbuvir adalah 28% lebih tinggi jika sofosbuvir diambil 1 jam sebelum sesi hemodialisis, dan 60% lebih tinggi jika sofosbuvir diambil 1 jam selepas hemodialisis Metabolit yang tidak aktif AUCo-inf (GS-331007) pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik adalah mustahil untuk menentukan dengan pasti.
Walau bagaimanapun, data menunjukkan sekurang-kurangnya peningkatan 10 kali ganda dan 20 kali ganda dalam pendedahan metabolit tidak aktif (GS-331007) pada pesakit dengan CRF apabila mengambil sofosbuvir 1 jam sebelum sesi hemodialisis atau semasa mengambil sofosbuvir 1 jam selepas sesi hemodialisis, masing-masing berbanding pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal. Metabolit tidak aktif utama (GS-331007) boleh dikeluarkan secara berkesan oleh hemodialisis (pembersihan adalah kira-kira 53%).
Selepas sesi hemodialisis selama 4 jam, kira-kira 18% daripada dos ubat yang diterima dikeluarkan. Pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang ringan hingga sederhana tidak perlu menukar dos ubat. Keselamatan sofosbuvir tidak dinilai pada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang yang teruk dan pada pesakit yang mengalami penyakit buah pinggang peringkat akhir (lihat bahagian pada "Dosis dan pentadbiran" dan "Kontraindikasi").