Penyembuhan Hepatitis C Baru

Statistik rasmi WHO mendakwa bahawa sekurang-kurangnya 150 juta orang adalah pembawa virus hepatitis C (jangkitan HCV). Antaranya, 300 ribu orang mati setiap tahun akibat kegagalan hati yang disebabkan oleh beban virus. Di Rusia, statistik bilangan "terapung" dijangkiti kerana kekurangan data yang boleh dipercayai. Walau bagaimanapun, pakar percaya bahawa epidemiologi di Persekutuan Rusia adalah kira-kira 5-7 juta dijangkiti, yang bersamaan dengan 2.5% daripada jumlah penduduk negara.

"Percuma" rawatan di Persekutuan Rusia

Hari ini, satu-satunya rawatan untuk hepatitis C adalah kursus Interferon, mungkin digabungkan dengan Ribavirin, walaupun telah terbukti secara klinikal bahawa keberkesanannya tidak melebihi 40%. Di samping itu, ia tidak boleh dipanggil secara meluas, kerana kursus 12-36 bulan diperlukan, kosnya antara 0.5 hingga 1 juta rubel, masing-masing. Rata-rata, rawatan satu pesakit kos 840 ribu rubel.

Dalam hal ini, Kementerian Kesihatan Persekutuan Rusia melaksanakan program khas rawatan percuma yang dipanggil. Dari tahun 2007 hingga 2009 Di kawasan-kawasan yang berlainan di negara ini, pesakit yang menderita hepatitis C kronik dibiayai. Walau bagaimanapun, sebenarnya, disebabkan oleh senarai prosedur birokrasi yang besar, hanya 10% pesakit yang memerlukan kursus percuma. Dan sejak 2010, mereka mula merawat secara percuma hanya mereka yang secara serentak dijangkiti dengan HCV dan jangkitan HIV. Oleh itu, majoriti rakyat Persekutuan Rusia sebenarnya, rawatan tidak tersedia.

Adalah adil untuk mengatakan bahawa pada bulan Ogos 2016, program perkongsian risiko telah dilancarkan, yang diselia oleh hepatologi utama Kementerian Kesihatan, P.O. Bogomolov. Keanehan program ini adalah perubahan dalam paradigma kegiatan perdagangan oleh syarikat farmaseutikal. Iaitu, dadah untuk pesakit hepatitis C akan diperoleh melalui pembayaran tertunda. Lebih-lebih lagi, kos pengeluaran penuh akan dibayar hanya jika selepas penggunaan pesakit ubat menjadi lebih baik.

Rundingan sedang dijalankan dalam skim kerjasama yang sama dengan beberapa syarikat farmaseutikal. Selain itu, menurut Bogomolov, bukan sahaja domestik, tetapi juga pengeluar asing menyatakan hasrat untuk turut serta dalam projek ini. Bagaimanapun, jenama-jenama tertentu belum dinamakan, dan belum diketahui apa yang perlu dihadapi oleh orang ramai untuk menyertai program ini.

Ubat baru

Bukan sahaja jangkitan jangkitan yang tinggi menggalakkan ahli sains untuk membangunkan ubat baru, tetapi juga keberkesanan yang rendah, kos yang tinggi, dan banyak kesan sampingan yang menjadi ciri terapi klasik dengan Interferon dan Ribavirin. Tumpuan utama penyelidikan adalah pembangunan ubat-ubatan yang secara langsung memusnahkan virus dan mengurangkan replikasinya tanpa kesan sampingan hepatotoxic. Peranan penting dimainkan oleh kajian struktur molekul virus untuk mengasingkan serpihan DNA utama yang merangsang perkembangan proses patologi.

Dalam penyelidikan, perencat polimerase virus dan protein telah dibangunkan, yang menunjukkan kecekapan yang agak tinggi. Walau bagaimanapun, kebanyakan doktor percaya bahawa ubat-ubatan ini tidak bebas dan hanya berkesan apabila digabungkan dengan interferon. Bagaimanapun, beberapa bentuk ubat-ubatan yang lebih maju membolehkan anda mengubah suai terapi antivirus, meninggalkan bahan-bahan aktif hepatotoxic.

Jika nama dadah berakhir dengan "-previr", maka ia tergolong dalam kumpulan perencat protease virus, jika "-buvir" - kemudian ke dalam perencat polimerase, dan jika "-asvir" - kemudian ke NS5A protein inhibitor. Dadah eksperimen, khususnya, penyekat mikro-RNA virus (Miravirsen), dimasukkan ke dalam kumpulan yang berasingan.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

Perkembangan yang berjaya pertama dalam bidang menghasilkan ubat yang berkesan untuk jangkitan HCV ialah ubat Telaprevir (Inviso) dan Boceprevir. Ubat-ubatan ini mengarahkan tindakan, milik kumpulan inhibitor protease, telah dibangunkan pada tahun 2011. Selama tiga tahun, ujian klinikal telah dijalankan di Amerika Syarikat dan Eropah, hasilnya keberkesanannya ditubuhkan.

Sehingga kedatangan Telaprevir dan Boceprevir, protease inhibitor BILN 206 telah dibangunkan pada tahun 2004. Kajian telah menunjukkan bahawa bahan ini selama dua hari mengurangkan beban virus sebanyak 100-1000 kali. Walau bagaimanapun, ubat tidak dijual kerana kardiotoksis yang tinggi.

Sekarang Telaprevir (kursus 12 minggu) dan Boceprevir (kursus 24 minggu) ditetapkan dalam bentuk rawatan tiga langkah bersama, yang agak disetujui oleh pesakit. Konsep terapi tiga peringkat bermakna penerimaan serentak Telaprevir atau Boceprevir, Interferon dan Ribavirin. Kesan sampingan mungkin terdapat gatal-gatal kulit yang gatal dan rasa gangguan gangguan. Telah dinyatakan bahawa keberkesanan ubat-ubatan ini meningkat dengan ketara dari 34% hingga 81% jika pesakit sebelumnya telah mengambil Interferon dan Ribavirin. Tetapi manakala keberkesanan purata ubat-ubatan ini hanya 60%.

Adalah ditegaskan bahawa Telaprevir menyumbang kepada pengumpulan dalam tubuh bentuk mutagen yang tahan virus. Walaupun doktor percaya bahawa mereka sudah terbentuk semasa patogenesis hepatitis C. Jumlah mutagens adalah 0.2-2% daripada semua sel-sel virus.

Pembangunan yang lebih menarik boleh dipanggil Narlaprevir - ubat yang dicipta oleh ahli sains Rusia pada tahun 2009. Sejurus selepas sintesis kompleks molekul stabil, ujian klinikal berskala besar bermula, dan hasil yang boleh dipercayai diperoleh pada tahun 2016. Ternyata selepas kursus selama enam bulan di kalangan pesakit dengan genotip 1 jangkitan HCV, tindak balas virologi yang berterusan direkodkan pada 89% daripada pesakit primer dan 70% daripada mereka yang telah menerima terapi Interferon. Keputusan ini sangat penting, kerana rawatan dengan regimen Interferon + Ribavirin menunjukkan trend positif pada 59% dan 24% daripada pesakit.

Perkembangan Narlaprevir dilakukan bersamaan dengan Institut Hati Texas, dan sejumlah 700 juta rubel dibelanjakan untuk projek ini, dimana 120 juta berasal dari dana anggaran. Ia diumumkan mengenai pembebasan ubat ini di pasaran yang luas, dan pengeluar berjanji bahawa harganya akan beberapa kali lebih rendah daripada rakan-rakan asingnya. Terdapat bukti bahawa ia kini dihasilkan di kilang dadah Yaroslavl dan dijual di bawah nama perdagangan Arlansa.

Sofosbuvir

Satu lagi arahan di kalangan ubat baru ialah Sofosbuvir, analog nukleotida yang dijual di bawah nama perdagangan Sovaldi. Ia termasuk dalam senarai ubat-ubatan yang paling penting WHO, tetapi kosnya boleh dipanggil terlalu tinggi untuk orang biasa. Beberapa rejimen rawatan dengan Sofosbuvir kini digunakan:

Percubaan klinikal menunjukkan bahawa penggunaan Sofosbuvir dapat mengurangkan tempoh terapi interferon sebanyak 2-4 kali dan mengurangkan jumlah kesan sampingan.

Pasukan pengeluaran utamanya adalah tempatan di India, dan di sini Sofosbuvir dihasilkan di bawah selusin nama-nama komersial yang berbeza. Pada masa yang sama, pada hakikatnya, mereka semua dihasilkan di dua kilang yang terletak di bandar-bandar yang berbeza, dan tidak ada perbezaan asas antara ciri-ciri pengeluaran. Tablet syarikat atau kilang pertama (Hetero Laboratories Limited) mempunyai warna kuning terang dengan tulisan "S14" dan "H" pada sisi. Tablet syarikat kedua (Natco Pharma Limited) dibuat dalam warna coklat dan mempunyai tulisan "400". Itulah perbezaannya, dan komposisi dan prinsip tindakan farmakologi mereka adalah sama.

Paling penting, semua produk Sofosbuvir yang dijual adalah tablet yang sama dibuat di India. Mereka hanya diedarkan dengan nama yang berlainan dan harga yang berbeza, dengan kata lain, ini adalah kursus pemasaran perantara. Oleh itu, tidak masuk akal untuk mengambil ubat yang lebih mahal, memandangkan ia sudah mahal. Di antara generik yang dijual (rakan sejawat berkualiti tinggi), anda boleh memberi perhatian kepada Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir, dll.

Sofosbuvir +...

Dari tahun 2013 hingga sekarang, Sofosbuvir kekal sebagai salah satu komponen terapi terapi interferon yang paling penting. Oleh itu, ia digunakan sebagai bahan aktif utama apabila digabungkan dengan ubat lain. Sebagai hasil daripada sintesis beberapa komponen kimia, persiapan dengan nama-nama komersil berikut telah dibuat:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - inhibitor polimerase ini telah diluluskan oleh FDA, bertanggungjawab untuk pemantauan dan kualiti ubat AS, sebagai alat yang berkesan tanpa terapi interferon untuk pembetulan pesakit dengan mana-mana genotip HCV. Orang tanpa sirosis diberi kursus selama tiga bulan, yang keberkesanannya adalah 100% dengan genotip ke-2, ke-4 dan keenam, dan juga 98% dengan selebihnya. Pesakit dengan sirosis pampasan ditetapkan kursus tiga bulan, keberkesanannya mengikut keputusan ujian klinikal adalah 83%. Sekiranya anda memberi orang ubat selama 6 bulan, maka tindak balas virologi yang berterusan dicapai pada 86% pesakit. Mereka yang menderita tahap sirkulasi sirosis menunjukkan kursus Epclusa selama enam bulan bersama Ribavirin, yang memungkinkan untuk mengubati 94% pesakit. Walau bagaimanapun, perlu diperhatikan bahawa kos ubat di Amerika Syarikat ialah $ 75,000;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) adalah ubat yang diluluskan WHO ketiga untuk rawatan hepatitis C kronik, tetapi ia hanya berkesan dengan genotip pertama. Sebagai hasil daripada ujian klinikal, ditunjukkan bahawa keberkesanan Harvoni adalah sama dalam terapi mono, dan dengan pentadbiran serentak dengan Ribavirin. Kesan virologi yang berterusan diperhatikan dalam 99% pesakit dengan degenerasi fibrotik hati dan 95% pesakit dengan sirosis. Sehingga 2015, ubat Sovaldi dibeli di Georgia untuk program rawatan negeri, di mana 20 ribu orang daripada 160 ribu jatuh miskin. Pada tahun 2016, Kementerian Kesihatan Georgia memutuskan untuk membeli Harvoni, kerana rejimen rawatan sedemikian agak murah dan lebih cekap. Generik Hepcinat LP dan Twinvir mempunyai kesan dan kesan yang serupa.

Persoalan keaslian membeli generik kini terbuka. Mereka yang menerima rawatan mahal dengan ubat asal di Jerman, Israel atau Amerika Syarikat, berhujah bahawa hanya dapat membantu. Orang yang mempunyai keadaan kewangan yang lebih sederhana mengatakan bahawa tidak perlu membayar lebih banyak, kerana generik juga membantu untuk pulih. Oleh itu, pertikaian hanya diselesaikan secara kewangan. Lagipun, jika kursus tiga bulan Harvoni berharga $ 50,000, maka Twinvir yang sama akan menelan belanja $ 2100.

Walau bagaimanapun, apabila membeli analog, sangat penting untuk tidak menjadi palsu. Pengeluaran generik rasmi dengan francais berlesen terletak hanya di India. Kualiti analog yang dihasilkan di China atau Mesir masih diragui.

Harga yang tidak berpatutan untuk dadah seperti Harvoni, Telaprevir dan pengeluar lain menerangkan cara ini: "ia masih lebih murah dan lebih selamat daripada pemindahan". Iaitu, kos sedemikian dibuat secara komersil dan tidak berkaitan dengan masalah teknologi pembuatan dadah.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Selain ubat gabungan, yang terdiri dari Sofosbuvir, pesakit boleh mengambil dadah secara berasingan, misalnya, Sofosbuvir dengan Daclatasvir atau Simeprevir. Gabungan Sofosbuvir + Ledipasvir tidak lagi dilihat sebagai gabungan dua ubat berasingan kerana pembebasan Harvoni dan generik.

Bagi Daclatasvir dan Simeprevir, kedua-duanya dibebaskan pada tahun 2015 sebagai tambahan kepada Sofosbuvir untuk meningkatkan keberkesanannya. Walau bagaimanapun, kehadiran komponen ini hanya meningkatkan kos terapi am sebanyak $ 66,000, dan sebagai hasilnya, ia berjumlah $ 170,000 (pada tahun 2015, Amerika Syarikat). Keutamaan untuk satu atau lain jenis terapi diberikan bergantung kepada sejarah individu dan keadaan semasa pesakit. Sekarang para doktor menawarkan rejimen rawatan sedemikian:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Harga: Harga anggaran pada awal 2013 ialah 4000 $ setiap pakej (kadar bulanan).

Komposisi:

bahan aktif: boceprivir;
1 kapsul mengandungi 200 mg boceprevir;
selulosa microcrystalline, laktosa, pati pregelatinized, natrium croscarmellose, natrium lauryl sulfate, magnesium stearate.
Kapsul: tudung mengandungi oksida merah (E 172), oksida besi kuning (E 172), titanium dioksida, perumahan gelatin: mengandungi oksida besi kuning (E 172), titanium dioksida, gelatin.

Borang Dos
Kapsul

Kumpulan farmakoterapi
Antivirals untuk kegunaan sistemik. Protease inhibitors.

Kod ATC J05A E12.

Ciri-ciri klinikal.

Petunjuk untuk digunakan

VICTRELIS ® (Boceprevir) ditunjukkan untuk rawatan hepatitis C kronik dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin, pada pesakit dewasa (18 tahun dan lebih tua) dengan genotip pertama virus dan penyakit hati kompensasi, termasuk sirosis hati yang belum pernah menerima rawatan atau mereka yang tidak Menjawab terapi interferon dan ribavirin sebelumnya. VICTRELIS ® tidak boleh digunakan sebagai monoterapi, tetapi hanya dengan gabungan peginterferon alfa dan ribavirin.

• kepekaan terhadap bahan aktif atau kepada mana-mana pengedar ubat.

• Penggunaan gabungan dadah, pelepasan yang sebahagian besarnya bergantung kepada CYP3A4 / 5 dan kepekatan yang tinggi dalam plasma yang mengikat keadaan berat dan / atau mengancam nyawa: midazolam dan triazolam, bepridil, pimozide, Lumefantrine, halofantrine, perencat tyrosine kinase, simvastatin, derivatif lovastatin dan ergot.

Dos dan pentadbiran.

Rawatan dengan Viktrelis perlu dilakukan oleh seorang doktor yang berpengalaman dalam rawatan hepatitis C.

VICTRELIS ® digunakan dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin. Dos

VICTRELIS ® adalah 800 mg (empat 200 mg kapsul) tiga kali sehari (setiap 7-9 jam) dengan makanan. Dos mungkin berbeza bagi kumpulan pesakit yang berbeza, contohnya, pesakit dengan sirosis hati.

Dos maksimum ialah 2400 mg.

Mengambil dadah tanpa makanan boleh menyebabkan penurunan keberkesanannya.

Skim penggunaan VICTRELIS ® sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi pada pesakit tanpa sirosis hati yang tidak pernah mendapat rawatan, sebahagiannya bertindak balas atau dirawat semula semasa rawatan sebelumnya dengan interferon dan ribavirin.

• Permulaan terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin selama 4 minggu (minggu 1-4 rawatan).

• Menambah VICTRELIS ® 800 mg (empat kapsul 200 mg) tiga kali sehari (setiap 7-9 jam)

bersama pil peginterferon alfa dan ribavirin selepas rawatan 4 minggu. Berdasarkan tindak balas pesakit terhadap rawatan (hilangnya HCV-RNA dan pada minggu ke-8, ke-12 dan ke-24 rawatan), tempoh rawatan ditentukan (lihat Jadual 1).

Jadual 1. Penentuan tempoh rawatan

Sekiranya tahap HCV-RNA pesakit pada minggu 12 adalah lebih besar daripada atau sama dengan 100 IU / ml atau dikesan pada minggu 24, rawatan perlu diselesaikan.

Tahap HCV-RNA plasma diukur menggunakan penganalisis Roche COBAS ® TaqMan ®.

dengan had kuantifikasi 25 IU / ml yang lebih rendah.

Semua pesakit dengan sirosis dan pesakit dengan respons sifar

Tempoh terapi yang disyorkan adalah 48 minggu: 4 minggu terapi dengan peginterferon alfa dan ribavirin + 44 minggu terapi dengan peginterferon alpha, ribavirin dan Victrelos (lihat peraturan untuk menghentikan terapi, jadual 1). Peginterferon alfa, ribavirin dan terapi Victreis selepas terapi 4 minggu pertama dengan peginterferon alfa dan ribavirin harus berlangsung sekurang-kurangnya 32 minggu. Sekiranya risiko kesan sampingan dari Victralis meningkat (lebih kerap - anemia) dan jika pesakit tidak bertolak ansur dengan terapi, adalah perlu untuk mempertimbangkan kemungkinan hanya menerima peginterferon alpha dan ribavirin semasa rawatan 12 minggu yang lalu. Sekiranya pesakit terlepas dos dan kurang daripada 2 jam sehingga dos seterusnya, dos yang tidak dijawab perlu dibatalkan. Sekiranya pesakit terlepas dos dan lebih daripada 2 jam sebelum dos seterusnya, dos yang tidak dijawab perlu diambil dengan makanan dan rejimen biasa harus dipulihkan.

Mengurangkan dos Victralis tidak digalakkan. Jika pesakit mempunyai reaksi buruk yang serius yang berkaitan dengan peginterferon alpha dan / atau ribavirin, dos ubat ini harus dikurangkan (lihat arahan untuk penggunaan ubat-ubatan ini). Victralis tidak boleh diberikan jika peginterferon alfa dan ribavirin tidak diambil.

Kumpulan pesakit khas

Pesakit dengan kekurangan buah pinggang dan / atau kesakitan apa-apa keterukan tidak memerlukan pelarasan dos. Victrelos tidak dikaji pada pesakit dengan sirosis decompensated.

Terapi Fig.1 dalam pesakit dewasa yang belum dirawat tanpa sirosis

Therapy Fig.2 di pesakit dewasa yang mana terapi sebelumnya tidak berkesan

Gambar 3. Terapi, ditentukan oleh tindak balas virologi, dalam nonresponders dan semua pesakit dengan sirosis

Reaksi yang paling biasa untuk rawatan gabungan dengan Viktralis dan peginterferon alpha dan ribavirin adalah kelemahan, anemia, mual, sakit kepala. Penyebab yang paling biasa pengurangan dos adalah anemia, yang lebih biasa pada pesakit yang menggunakan Victralis dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b dan ribavirin daripada pada mereka yang mengambil peginterferon alfa-2b dan ribavirin secara berasingan. Reaksi buruk yang disenaraikan dalam Jadual 2 boleh dikelaskan ke dalam kategori berikut dengan kekerapan: sangat kerap (≥ 1/10), sering (≥ 1/100 hingga ® untuk kesuburan, yang dibalikkan.

Kajian terhadap penggunaan Victrelos pada wanita hamil tidak dijalankan, jadi ubat ini dikontraindikasikan semasa kehamilan. Wanita usia pembiakan semasa penggunaan dadah mesti menggunakan kontraseptif yang berkesan.

Boceprevir diekskresikan ke dalam susu ibu, oleh itu, adalah mustahil untuk mengecualikan risiko kesan dadah pada bayi baru lahir dan bayi. Kerana kemungkinan tindak balas buruk pada bayi, penyusuan susu ibu harus dihentikan sebelum rawatan.

Keselamatan dan keberkesanan boceprevir pada kanak-kanak belum ditubuhkan.

Ciri aplikasi

Terapi peginterferon alpha dan ribavirin boleh menyebabkan anemia semasa minggu ke 4 rawatan. Penambahan terapi dwi dengan Viktralis dikaitkan dengan pengurangan tambahan dalam konsentrasi hemoglobin sehingga 1 g / dl pada minggu ke-8. Oleh itu, sebelum memulakan rawatan, pada minggu ke-4 dan ke-8 dan pada masa akan datang, adalah perlu untuk memantau dengan teliti ujian darah. Jika kepekatan hemoglobin serum berada di bawah 10 g / dl (atau 6.2 mmol / l), anemia perlu diselaraskan.

Memeriksa pengurangan dos dan / atau penggantungan ribavirin yang diberikan diberikan dalam arahan untuk ribavirin.

Penambahan terapi Victreis juga boleh menyebabkan neutropenia, keterukan yang lebih tinggi daripada penggunaan peginterferon alfa-2b dan ribavirin. Kekerapan jangkitan yang mengancam nyawa telah diperhatikan dengan Victreis daripada kumpulan kawalan. Pemantauan bilangan neutrofil harus dilakukan pada awal terapi dan secara teratur semasa terapi. Penilaian cepat dan rawatan jangkitan disyorkan.

Bilangan platelet semasa mengambil VICTRELIS ® juga cenderung menurun berbanding dengan pesakit yang mengambil dos dua ubat. Perubahan lain dalam parameter makmal yang berkaitan dengan peningkatan trigliserida darah, asid urik, dan jumlah kolesterol.

Penggunaan gabungan peginterferon alfa-2a berbanding peginterferon alfa-2b

Gabungan Victralis dan peginterferon alfa-2a dikaitkan dengan kejadian neutropenia dan jangkitan yang lebih tinggi.

Ubat yang mengandungi Drospirenone

Awas perlu dilakukan pada pesakit yang mengambil ubat-ubatan yang mengandungi drospirenone, dan juga pada pesakit yang mengambil diuretik kalium-potasi, akibat berlakunya hiperkalemia. Untuk mengelakkan ini, adalah perlu untuk mempertimbangkan penggunaan kontraseptif lain.

Permohonan kepada pesakit dengan respons sifar

Berdasarkan data dari analisis retrospektif yang dilakukan pada minggu ke 4 pada pesakit yang mengambil peginterferon alfa-2b dan ribavirin, berbanding dengan garis dasar, pesakit dengan respons sifar mungkin mempunyai beberapa tindak balas positif apabila ditambah ke terapi VICTRELIS ®.

Monoterapi dengan perencat protease HCV

Berdasarkan hasil kajian klinis, penggunaan Victreis tidak mungkin tanpa terapi gabungan virus hepatitis C melalui kebarangkalian yang tinggi untuk meningkatkan daya tahan. Tidak diketahui apa kesan rawatan Victrelis terhadap aktivitas inhibitor protease HCV yang diperkenalkan selepas itu, termasuk terapi berulang dengan Vikrelis.

Digunakan untuk pesakit yang mempunyai jangkitan HIV

Keselamatan dan keberkesanan Victralis sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin untuk rawatan genotip 1 hepatitis C kronik belum terbukti pada pesakit dengan jangkitan HIV dan HCV. Penyelidikan klinikal sedang dijalankan.

Digunakan untuk pesakit dengan hepatitis B virus

Digunakan untuk pesakit dengan pemindahan organ.

Digunakan untuk pesakit dengan hepatitis C virus genotip lain

Terdapat bukti risiko memanjangkan selang QT.

Digunakan untuk pesakit yang mengalami masalah keturunan jarang

Pesakit dengan gangguan keturunan jarang dalam bentuk ketidaktanggilan galaktosa, kekurangan Lakt laktase, malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh menggunakan ubat ini.

Pesakit warga emas

Bilangan pesakit yang berumur 65 tahun yang dimasukkan ke dalam kajian klinikal VICTRELIS ® tidak mencukupi untuk menentukan perbezaan dos. Pengalaman menunjukkan ketiadaan perbezaan klinikal signifikan antara tindak balas pesakit tua dan muda.

Keupayaan untuk mempengaruhi kadar tindak balas ketika memandu kenderaan bermotor atau mekanisme lain

Reaksi tertentu apabila menggunakan Victelis digabungkan dengan alpha interferon pegylated dan ribavirin boleh mempengaruhi kadar tindak balas. Respon individu terhadap VICTRELIS ® dalam kombinasi dengan interferon alpha dan ribavirin pegylated boleh berubah-ubah. Pesakit harus dimaklumkan mengenai kes-kes kelemahan dan pening (lihat "Reaksi buruk"). Untuk mendapatkan maklumat lanjut mengenai alpha interferon pegylated dan ribavirin, lihat arahan masing-masing.

Interaksi dengan ubat lain dan jenis interaksi lain

Viktrelis adalah perencat kuat CYP3A4 / 5. Dadah yang pada mulanya metabolizuvalis CYP3A4 enzim / 5, boleh mempunyai kesan yang lebih besar apabila menerima VICTRELIS ®, yang boleh meningkatkan atau memanjangkan kesan terapeutik dan kesan sampingan (lihat. Jadual 3). Victralis tidak menghalang atau mendorong enzim CYP450 yang lain. Ubat itu dimetabolisme sebahagiannya oleh enzim CYP3A4 / 5. Penggunaan gabungan VICTRELIS ® dengan ubat-ubatan yang mendorong atau menghalang CYP3A4 / 5 dapat meningkatkan atau melemahkan kesan Victreis.

Viktrelis dalam kombinasi dengan alfa interferon pegylated dan ribavirin tidak sesuai untuk coadministration dengan dadah, pelepasan yang sebahagian besarnya bergantung kepada CYP3A4 / 5 dan kepekatan yang tinggi dalam plasma yang mengikat keadaan berat dan / atau mengancam nyawa ialah: midazolam oral, amiodarone, astemizole, bepridil, pimozide, Propafenone, quinidine dan derivatif ergot (dihydroergotamine, ergonovin, ergotamine, metilergonovin).

Data untuk interaksi farmakokinetik

Produk ubat untuk tujuan terapeutik

Interaksi *

Cadangan untuk penerimaan tetamu tempatan

Ketoconazole

(ketoconazole 400 mg 2 kali sehari + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_maks ↑ 41%

boceprevir C_min tidak digunakan

Gabungan Victralis dan ketoconazole (atau ejen antikulat lain) ditetapkan dengan sangat hati-hati.

Inhibitor Transkrip Nukleosida Reverse

Tenofovir

(Tenofovir 300 mg sekali sehari + Kemenangan 800 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir C_maks ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

tenofovir C_maks ↑ 32%

Bagi Victralis dan Tenofovir, pelarasan dos tidak diperlukan.

Bukan nukleosida ініііііііііііііііііііііііі іnііііііііііі

Efavirenz

(efavirenz 600 mg sekali + viclis 800 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir C_maks ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz C_maks ↔ 11%

Kepekatan Victrelis dalam plasma sebelum dos seterusnya dikurangkan apabila diambil dengan efavirenz. Hasil klinikal penurunan ini tidak dinilai secara langsung.

Ritonavir

(ritonavir 100 mg sekali + viclis 400 mg 3 kali sehari)

boceprevir AUC ↔ 19%

boceprevir C_maks ↓ 27%

boceprevir C_min ↔ 4%

Tiada data mengenai penggunaan ritonavir dalam kombinasi dengan inhibitor protease. Bagi Victralis dan ritonavir, pelarasan dos tidak diperlukan.

Drospirenone / Ethinyl Estradiol

(Drospirenone 3 mg sekali + ethinyl estradiol 0.02 mg sekali + Victreis 800 mg 3 kali sehari)

Drospirenone AUC ↑ 99%

Drospirenone C_maks ↑ 57%

etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenone adalah penghalang CYP3A4 / 5)

Pesakit perlu berhati-hati dengan keadaan yang boleh menyebabkan hyperkalemia atau pesakit yang mengambil diuretik yang berpotensi kalium. Pertimbangan perlu diberi untuk menggunakan alat kontraseptif lain.

Midazolam (oral)

(4 mg sekali lisan + vikrelis 800 mg 3 kali sehari)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_maks ↑ 177%

Penggunaan gabungan dengan Viktralis dikontraindikasikan

* Interaksi Victrelis dengan ubat-ubatan lain (perubahan dalam anggaran purata nisbah Victreis dalam kombinasi dengan ubat-ubatan yang diambil pada masa yang sama / Victreis secara berasingan): ↓ - penurunan penilaian rata-rata nisbah> 20%; ↑ - peningkatan purata anggaran nisbah> 25%; tiada kesan (↔) - pengurangan dalam anggaran purata nisbah ≤ 20% atau peningkatan dalam anggaran purata nisbah ≤ 25%.

‡ Dalam kajian kohort dengan terapi kombinasi, kawasan di bawah lengkung masa tumpuan (AUC) adalah 200 mg dan 400 mg.

Sifat farmakologi

Victrelos adalah perencat protease NS3 virus hepatitis C (HCV). Covalently, tetapi ia mengikat kembali kepada protein serine aktif (Ser139) NS3 menggunakan kumpulan berfungsi (alpha) -ketoamide, menghalang replikasi virus dalam sel-sel tuan rumah yang dijangkiti HCV. Aktiviti antiviral dalam kultur sel dalam sampel biokimia menilai aktiviti antiviral yang relatif Botsprevir inhibitor protease NS3 dalam sistem replika HCV. Dalam ujian kultur sel 72 jam, nilai kepekatan IC50 dan IC90 untuk boceprevir adalah kira-kira 200 nM dan 400 nM. Mengurangkan jumlah replika RNA adalah keutamaan yang tinggi dalam masa rawatan. Rawatan dengan IC90 selama 72 jam menyebabkan penurunan 1 log dalam tahap replika RNA. Kesinambungan rawatan pada hari ke-15 mengakibatkan penurunan 2 log dalam tahap replika RNA. Penilaian pelbagai kombinasi boceprevir dan interferon alfa-2b, yang memberikan 90% penghambatan RNA replika, menunjukkan kesan tambahan; bukti interaksi atau antagonisme telah dijumpai.

Rintangan kemenangan ditentukan dalam sampel biokimia dan replika. Kesan Victrelis dikurangkan (2-10 kali) oleh mutan asid amino tahan utama yang berkaitan dengan rintangan (RAV): V36M, T54A, R155K dan V170A. Kehilangan kecekapan (lebih daripada 50 kali) diperhatikan dengan mutan asid amino yang berkaitan dengan rintangan: A156T. Replika yang membawa mutan A156T kurang maju daripada replika yang dibawa oleh RAV lain. Analisa gabungan pesakit yang tidak pernah dirawat sebelumnya dan pesakit yang rawatan sebelumnya tidak berkesan, yang selama 4 minggu mendapat peginterferon alfa-2b dan ribavirin, setelah itu mereka diberi tambahan Victralis 800 mg 3 kali sehari dalam kajian fasa III menunjukkan bahawa 15% pesakit mempunyai RAV, yang tidak berada dalam garis dasar. Analisis sampel menunjukkan bahawa 53% pesakit yang telah mengambil Viktralis yang tidak mencapai respon virologi yang berterusan mempunyai RAV, yang tidak berada dalam garis dasar. Asid amino menggantikan V36M (61%), R155K (68%) pada pesakit yang dijangkiti virus genotip 1a dan T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) dan V170A (32% pada pesakit yang dijangkiti virus genotip 1b. Dalam pesakit yang mengambil Victelis, sensitiviti interferon (seperti yang ditentukan oleh pengurangan dalam viral load ≥1-log10 pada minggu ke-4 rawatan) dikaitkan dengan pengesanan RAV yang lebih kecil, dan di kalangan pesakit RAV mempunyai 6%, dan di kalangan pesakit yang mengalami penurunan dalam viral load pada minggu ke 4 rawatan

Boseprevir diserap selepas pentadbiran dengan purata Tmax sebanyak 2 jam. Keadaan yang stabil AUC, Cmax dan Cmin tidak meningkat sepenuhnya mengikut kadar dos, dan tahap interaksi individu secara bertambah dengan ketara pada 800 mg dan 1200 mg, menunjukkan kurang penyerapan pada dos yang lebih tinggi. Pengumpulan adalah minimum dan keadaan farmakokinetik dicapai selepas kira-kira 1 hari mengambil ubat 3 kali sehari. Dalam sukarelawan yang sihat yang menerima boceprevir hanya 800 mg 3 kali sehari, kesan ubat itu dicirikan oleh petunjuk berikut: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Hasil kajian farmakokinetik adalah sama untuk sukarelawan yang sihat dan pesakit yang terinfeksi HCV.

Bioavailabiliti mutlak Victreis belum dipelajari.

Victrilis harus digunakan dengan makanan. Dengan pengambilan 800 mg 3 kali sehari, makanan meningkatkan pendedahan boceprevir sebanyak 60% berbanding dengan puasa. Ketersediaan bio boceprevir adalah sama tanpa mengira jenis makanan (misalnya, lemak tinggi atau rendah), dan sama ada ubat itu diambil 5 minit sebelum makan, semasa makan, atau selepas makan.

Boceprevir mempunyai isipadu purata pengedaran (Vd / F) kira-kira 772 liter apabila ia mencapai kepekatan keseimbangan. Setelah mengambil satu dos ubat, 800 mg mengikat protein plasma kira-kira 75%. Boseprevir mengambil dalam bentuk campuran kira-kira dua bahagian yang sama diastereomers, yang dengan cepat wujud bersama dengan plasma darah. Nisbah para diastereomer adalah 2: 1, dengan diastereomer dominan secara aktif secara farmakologi, dan para pencari diomer yang lain tidak aktif.

Kajian in vitro menunjukkan bahawa botsprevir terutamanya dimetabolismekan dengan Alda-keto-reductase ke dalam metabolit dengan keton yang dikurangkan yang tidak aktif terhadap virus hepatitis C. Selepas pemberian oral 800 mg boceprevir dilabel dengan 14C, metabolit yang paling beredar dalam darah campuran metabolit diastereomer dengan keton yang dikurangkan, pendedahan yang melebihi pendedahan kepada boceprevir oleh kira-kira 4 kali.

Boseprevir dibebaskan dari plasma dengan purata separuh hayat (t ½) kira-kira 3.4 jam. Pelepasan keseluruhan purata (CL / F) dari boceprevir dari badan adalah kira-kira 161 l / jam. Selepas pentadbiran lisan 800 mg boceprevir berlabel 14C, kira-kira 79% dos dikumuhkan dengan najis dan 9% dengan air kencing. Data-data ini menunjukkan bahawa boceprevir disembur terutamanya melalui hati.

Ciri-ciri asas fizikal dan kimia: serbuk putih atau hampir putih dalam kapsul saiz "0", yang terdiri daripada badan kekuningan (putih) dengan kod legap dari ID dadah "314", digunakan dalam cat merah, dan topi kekuningan coklat dengan logo, digunakan dalam cat merah.

Simpan pada suhu 2 hingga 8 ° C daripada jangkauan kanak-kanak. Penyimpanan boleh dilakukan pada suhu tidak melebihi 30 ° C, tetapi hanya selama 3 bulan.

336 kapsul (12 kapsul dalam lepuh, 7 lepuh dalam kotak dalaman, 4 kotak dalam dalam kotak luar No. 1).

Pengilang "secara pukal": Schering-Plough (Singapura) PTE Ltd, Singapura / Schering-Plough (Singapura) PTE Ltd, Singapura.

Pembungkusan sekunder, pengujian dan pembebasan siri ini: Schering-Plough Labo NV, Belgium / Schering-Plough Labo NV, Belgium.

Ujian Alternatif: Merck Sharp & Dome B.V., Belanda / Merck Sharp Dohme BV, Belanda.70 Tuas West Drive, 638414 Singapura / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapura Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerp, B-2220, Belgium.Industriepark 30, den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgium. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Belanda / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Belanda.

Telaprevir (Telaprevir)

Kandungannya

Formula struktur

Nama Rusia

Nama semulajadi Latin Telaprevir

Nama kimia

Formula kasar

Kumpulan farmakologi bahan Telaprevir

Klasifikasi nosologi (ICD-10)

Kod CAS

Ciri-ciri bahan Telaprevir

Perencat NS3 / 4A pada hepatitis C virus. Telaprevir adalah putih kepada serbuk putih hampir, kelarutan dalam air adalah 0.0047 mg / ml. Berat molekul 679.85.

Farmakologi

Telaprevir adalah perencat protease serum NS3 / 4A virus hepatitis C, yang diperlukan untuk replikasi virus.

Aktiviti Telaprevir terhadap virus hepatitis C (HCV) (in vitro studies)

Apabila menggunakan kaedah penilaian biologi HCV replika subtype 1B nilai IC₅₀ berkenaan dengan jenis HCV liar adalah 0.354 μM, yang setanding dengan nilai IC₅₀ berhubung dengan subtipe virus 1A, yang berjumlah 0.28 μm.

Varian HCV yang dikaitkan dengan ketiadaan tindak balas virologi terhadap terapi atau dengan berlakunya kambuh semula telah dikenal pasti dengan kaedah penilaian semula biologi - mutagenesis yang diarahkan oleh tapak. V36A / M, T54A / S, R155K / T, dan A156S memberikan ketahanan kurang kepada telaprevir in vitro (peningkatan 3-25 kali ganda dalam IC₅₀ telaprevir) dan varian A156V / T dan V36M + R155K dikaitkan dengan tahap rintangan telaprevir yang lebih tinggi (> peningkatan 25 kali ganda dalam IC₅₀ telaprevir). Varian replika yang dibuat menggunakan urutan yang diperoleh daripada bahan pesakit menunjukkan hasil yang sama.

Secara in vitro, keupayaan untuk meniru variasi tahan telaproresistance kurang daripada keupayaan untuk mereplikasi varian tersebut apabila menganalisis virus jenis liar.

Rintangan silang (rintangan)

Varian tahan Telaprevir dianalisis untuk perlawanan silang kepada ahli kelas inhibitor protease dalam sistem replika HCV. Replikasi dengan penggantian tunggal pada posisi 155 atau 156 dan variasi ganda dengan penggantian pada residu 36 dan 155 menunjukkan penentangan silang terhadap semua inhibitor protease dengan pelbagai kepekaan yang digunakan dalam eksperimen. Semua yang dikaji varian tahan telaprevir tetap sepenuhnya sensitif terhadap interferon alpha, ribavirin, dan nucleoside dan inhibitor bukan nukleosida polimerase HCV dalam sistem replika. Tidak ada data klinikal mengenai rawatan semula pesakit yang mempunyai rawatan yang tidak berkesan berdasarkan NS3 / 4A protease inhibitor HCV, seperti telaprevir, dan pada masa ini tiada data klinikal yang menunjukkan kemungkinan untuk menjalani semula terapi telaprevir.

Penilaian ECG. Kesan telaprevir pada dos 750 dan 1875 mg setiap selang QTc dinilai dalam percubaan klinikal komprehensif selang QT (dua kali buta, dua simulasi, rawak, placebo dan aktif-dikendalikan (moxifloxacin 400 mg) kajian empat rentas keratan rentas) dalam 44 orang. Dalam satu kajian dengan keupayaan terbukti untuk mengesan kesan kecil, had atas 95% CI satu sisi untuk selang QTc diperbetulkan plasebo yang diperbetulkan untuk pembetulan menggunakan formula Fridericia (QTcF) berada di bawah nilai ambang 10 ms. Dosis 1875 mg mencukupi untuk membentangkan senario klinikal pendedahan yang tinggi.

Farmakokinetik telaprevir dikaji dalam sukarelawan dewasa yang sihat dan pesakit dengan jangkitan virus hepatitis C kronik. Telaprevir diberikan secara lisan semasa makan dengan dos 3 tab. 375 mg (1125 mg total) dua kali sehari selama 12 minggu, digabungkan dengan peginterferon alfa dan ribavirin. Kepekatan darah telaprevir lebih tinggi apabila diambil bersamaan dengan peginterferon alfa dan ribavirin daripada dengan telaprevir sahaja. Kepekatan telaprevir adalah sama seperti apabila diambil serentak dengan peginterferon alfa-2a dan ribavirin, dan serentak diambil dengan peginterferon alfa-2b dan ribavirin.

Apabila ditelan, telaprevir kemungkinan besar diserap dalam usus kecil. Tiada data penyerapan dalam usus besar. C_maks Telaprevir plasma dicapai pada 4-5 jam. Kajian in vitro pada sel Caco-2 manusia telah menunjukkan bahawa telaprevir adalah substrat P-gp.

AUC _0-24 Telaprevir dalam keadaan keseimbangan sama, sama ada dos harian 2250 mg diambil dalam tiga (750 mg setiap 8 jam) atau dua (1250 mg 2 kali sehari). Kepekatan telaprevir meningkat sebanyak 20% dengan pengambilan serentak dengan makanan berkalori tinggi tinggi lemak (56 g lemak, 928 kcal) berbanding dengan pengambilan kandungan kalori standard (21 g lemak, 561 kcal).

Telaprevir perlu diambil dengan makanan, kerana apabila mengambil telaprevir pada perut kosong, AUC menurun sebanyak 73%, sebanyak 26% - sambil mengambilnya dengan makanan berkalori rendah dengan kandungan protein tinggi (9 g lemak, 260 kkal) dan 39% - sambil mengambilnya dengan makanan berkalori rendah dengan kandungan lemak rendah (3, 6 g lemak, 249 kcal) berbanding dengan pengambilan makanan kalori biasa.

Telaprevir adalah 59-76% terikat kepada protein plasma, terutamanya alfa₁-glikoprotein asid dan albumin. Selepas pengoksidaan jelas V_d adalah 252 liter dengan variabiliti individu sebanyak 72.2%.

Telaprevir secara meluas dimetabolisme di hati dengan hidrolisis, pengoksidaan dan pengurangan. Banyak metabolitnya yang terdapat di dalam tinja, plasma darah dan air kencing. Apabila memasuki semula, metabolit utama telaprevir adalah R-diastereomer telaprevir, yang 30 kali kurang aktif berbanding telaprevir, asid pyrazinic dan metabolit telaprevir yang tidak aktif, yang dikurangkan oleh ikatan alpha-ketoamide.

Kajian in vitro menggunakan isoforms cytochrome manusia P450 (CYP) rekombinan telah menunjukkan bahawa isoenzyme CYP3A4 adalah isoform CYP utama yang bertanggungjawab untuk metabolisme telaprevir CYP.

Kajian in vitro menggunakan aldoketoreductase rekombinan telah menunjukkan bahawa ini dan, mungkin, reductase lain juga bertanggungjawab untuk metabolisme telaprevir. Enzim proteolitik lain juga terlibat dalam telaprevir hidrolisis. Kajian menggunakan sistem isoenzyme CYP manusia rekombinan telah menunjukkan bahawa telaprevir adalah perencat isoenzyme CYP3A4. Tidak ada bukti inhibro inhibro CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6 isoenzim oleh telaprevir. Secara in vitro, induksi tepravir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C dan isoenzim CYP3A dikesan. Walau bagaimanapun, berdasarkan hasil kajian klinikal interaksi ubat, induksi enzim metabolik dengan telaprevir tidak boleh dikecualikan.

Kajian in vitro menunjukkan bahawa telaprevir bukan perencat UGT1A9 atau UGT2B7. Kajian in vitro UGT1A3 rekombinan telah menunjukkan bahawa telaprevir boleh menghalang enzim ini. Kepentingan klinikal fenomena ini tidak jelas, sejak co-administrasi telaprevir dengan dosis tunggal buprenorphine, substrat sebahagian dari UGT1A3, dan sukarelawan dewasa yang sihat tidak membawa kepada peningkatan pendedahan sistemik terhadap buprenorphine. Secara in vitro, tiada perencatan telaprevir alkohol dehidrogenase dikesan.

Protin pengangkutan. Menurut kajian in vitro, telaprevir adalah perencat pembawa polipeptida anion organik - OATP1 B 1 dan OATP2 B 1.

Perencatan in vitro pembawa kation organik (OCT) OCT2, atau pembawa anion organik (OAT) OAT1, tidak diperhatikan oleh telaprevir.

Telaprevir adalah inhibitor in vitro lemah dalam protein MATE (multidrug dan toxin), MATE1 dan MATE2K, yang bertanggungjawab terhadap rintangan multidrug dan penghapusan toksin dari sel, dengan IC₅₀ 28.3 dan 32.5 μM, masing-masing. Kepentingan klinikal kesan ini tidak diketahui sekarang.

Selepas pemberian oral sebanyak 750 mg 14 telaprevir dilabelkan dalam sukarelawan yang sihat, 90% daripada jumlah radioaktiviti dikesan di dalam najis, air kencing, dan dalam udara yang dihembus selama 96 jam. Nilai purata dos radioaktif yang ditemui di dalam najis adalah 82% udara - 9% dan air kencing - 1%. Nisbah telaprevir bertabel 14 C dan VRT-127394 yang tidak berubah dalam radioaktiviti yang terdapat pada najis adalah 31.8 dan 18.7%, masing-masing.

Selepas pengambilan, pelepasan keseluruhan jelas adalah 32.4 liter dengan kebolehubahan individu sebanyak 27.2%. Purata t_1/2 selepas pentadbiran lisan satu dos telaprevir 750 mg adalah 4-4.7 jam.

Kepekatan telaprevir meningkat lebih daripada proporsional kepada dos selepas dos oral tunggal dalam lingkungan 375 hingga 1875 mg dengan makanan, mungkin disebabkan oleh ketepuan jalur metabolik atau pelepasan protein pengangkutan.

Kumpulan pesakit khas

Kanak-kanak Pada masa ini, tiada data mengenai penggunaan telaprevir pada kanak-kanak dan remaja di bawah umur 18 tahun.

Fungsi buah pinggang terjejas. Farmakokinetik telaprevir dikaji dalam sukarelawan HCV-negatif dengan fungsi buah pinggang yang teruk (Cl creatinine kurang daripada 30 ml / min) selepas mengambil satu dos 750 mg. Purata C_maks dan telukrevir AUC masing-masing lebih tinggi sebanyak 10 dan 21%, berbanding petunjuk yang sama dalam sukarelawan yang sihat.

Disfungsi hati. Telaprevir terutamanya dimetabolisme di hati. C_ss Telaprevir dikurangkan sebanyak 15% pada pesakit dengan disfungsi hati ringan (gred A, 5-6 mata pada skala Anak-Pugh) berbanding sukarelawan yang sihat.

C_ss Telaprevir dikurangkan sebanyak 46% pada pesakit dengan fungsi hati yang merosot dalam tahap sederhana (gred B, 7-9 mata pada skala Child-Pugh) berbanding dengan sukarelawan yang sihat.

Paul Pelarasan dos bergantung kepada jantina pesakit tidak diperlukan.

Perlumbaan Data analisis farmakokinetik menunjukkan bahawa bangsa tidak mempengaruhi kepekatan telaprevir dalam darah.

Pesakit warga emas. Pada masa ini, terdapat data yang tidak mencukupi mengenai keberkesanan dan keselamatan penggunaan telaprevir pada pesakit yang berusia lebih 65 tahun.

Permohonan dalam geriatrik. Analisis populasi farmakokinetik pada pesakit yang dijangkiti virus hepatitis C menunjukkan bahawa dalam kumpulan umur yang dikaji (19-70 tahun, 35 pesakit berusia 65 tahun ke atas), usia tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan terhadap pendedahan telaprevir.

Penggunaan bahan Telaprevir

Rawatan genotip 1 hepatitis C kronik pada pesakit dewasa dengan penyakit hati yang dikompensasi (termasuk sirosis hati) dengan kombinasi peginterferon alpha dan ribavirin: sebelum ini tidak dirawat dengan terapi antiviral terhadap virus hepatitis C; sebelum ini dirawat dengan interferon alfa (normal atau peginterferon) sahaja atau digabungkan dengan ribavirin, termasuk mempunyai sambutan semula atau tindak balas yang terawal kepada terapi atau tidak mempunyai respons terhadap terapi.

Telaprevir tidak boleh digunakan sebagai monoterapi sama ada dengan peginterferon alpha sahaja atau dengan ribavirin sahaja.

Contraindications

Hipersensitivity; Keselamatan dan keberkesanan telaprevir pada pesakit di bawah usia 18 tahun dan lebih dari 65 tahun belum ditubuhkan, maka telaprevir tidak boleh digunakan dalam kumpulan pesakit sehingga data tambahan diperoleh; Telaprevir tidak boleh diambil secara serentak dengan ubat-ubatan, pelepasan yang bergantung kepada aktiviti isoenzyme CYP3A dan peningkatan kepekatan plasma yang disertai dengan fenomena yang serius dan / atau mengancam nyawa (iaitu, mempunyai indeks terapeutik sempit); Telaprevir tidak boleh diambil secara serentak dengan ejen-ejen antiarrhythm dari IA, IC atau Kelas III, kecuali lidocaine untuk pentadbiran intravena; Telaprevir tidak boleh diambil serentak dengan ubat yang mengaktifkan isoenzyme CYP3A, kerana ini mungkin disertai dengan kehilangan kesan telaprevir.

Dadah yang tidak boleh digunakan serentak dengan telaprevir disenaraikan di bawah (lihat juga "Interaksi").

Dadah yang tidak boleh digunakan serentak dengan telaprevir: α blockers₁-adrenoreceptors (alfuzosin); ubat-ubatan anti-ammonia dari kelas IA, IC dan III (amiodarone, bepridil, flekainid, propafenone, quinidine); antihistamin (astemizole, terfenadine); anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin); ubat anti-tuberculosis (rifampicin); derivat ergot ergot (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine); ejen yang menjejaskan pergerakan gastrousus (cisapride); ubat herba (ubat perforat Hypericum), perencat HMG-forAl-CoA reductase (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hipnotik (midazolam oral, triazolam).

Sekatan ke atas penggunaan

Telaprevir harus digunakan dengan berhati-hati dalam kes berikut.

1. Apabila memanjangkan selang QT:

- perpanjangan kongenital selang QT;

- memperoleh pemanjangan jangka masa QT dalam sejarah;

- bradikardia klinikal yang signifikan (kadar jantung berterusan kurang daripada 50 denyutan / min);

- kegagalan jantung dengan penurunan dalam pecahan ventrikel kiri dalam sejarah;

- penggunaan ubat yang boleh memanjangkan selang QT, tetapi metabolisme yang sedikit bergantung pada isoenzyme CYP3A4 (contohnya, metadon).

2. Di hadapan gangguan elektrolit (hypokalemia, hypomagnesemia).

3. Apabila ditadbir serentak dengan substrat, pembawa polipeptida anion organik (contohnya, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinide).

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan

Telaprevir tidak mempunyai kesan teratogenik pada tikus dan tikus dan tidak dianggap toksik untuk membiak baka spesies ini.

Tidak diketahui sama ada telaprevir dipaparkan dengan susu ibu wanita. Kerana kesan buruk telaprevir pada bayi, penyusuan bayi harus dihentikan sebelum rawatan.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - B.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - X (dalam kombinasi dengan peginterferon alpha dan ribavirin).

Kesan sampingan Telaprevir

Apabila mengambil telaprevir, tindak balas negatif berikut berlaku dengan kekerapan ≥1%: anemia (≥5%), ruam (≥5%), trombositopenia, limfopenia, gatal-gatal (≥5%), loya (≥5%), cirit-birit (≥5% ).

Data keselamatan mengenai penggunaan telaprevir, yang diperolehi daripada kajian klinikal, sistematik bersamaan dengan setiap sistem organ, bergantung kepada kekerapan kejadian, menggunakan klasifikasi berikut: sangat kerap (≥1 / 10); sering (≥1 / 100, 1 - 56, 34%, keletihan - 56, 50%; gatal - 47, 28%; loya - 39, 28%; anemia 1 - 36, 17%; muntah - 13, 8%; buasir - 12, 3%; ketidakselesaan anorektal - 11, 3%; perversion rasa - 10, 3%; gatal gatal - 6, 1%.

1 ruam dan anemia mengikut kategori kumpulan SSC (Kategori Carian Khas).

Huraian tindak balas negatif individu

Leukosit. Rawatan dengan alpha peginterferon dikaitkan dengan pengurangan nilai purata jumlah leukosit, jumlah mutlak neutrofil dan bilangan limfosit mutlak. Sebilangan besar pesakit yang menerima terapi dengan telaprevir mempunyai pengurangan jumlah limfosit sebanyak 499 / mm 3 atau kurang (15 berbanding dengan 5%). Pengurangan dalam jumlah leukosit hingga 1499 mm 3 atau kurang adalah setanding (8 berbanding 5%). Kekerapan pengurangan bilangan neutrophil mutlak kepada 749 / mm 3 dan kurang pada pesakit yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin adalah 15, berbanding dengan 12% pada pesakit yang menerima rawatan gabungan dengan telaprevir.

Platelet. Rawatan dengan alpha peginterferon dikaitkan dengan penurunan bilangan platelet purata. Sejumlah besar pesakit dengan terapi kombinasi dengan telaprevir menunjukkan penurunan jumlah platelet semua darjah: 47 berbanding dengan 36% yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin. Dalam 3% pesakit dengan rawatan gabungan dengan telaprevir, terdapat penurunan kepada 49999 / mm 3 atau kurang berbanding 1% pesakit yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin.

Bilirubin Dalam 41% pesakit yang menerima telaprevir, berbanding dengan 28% pesakit yang menggunakan hanya peginterferon alfa dan ribavirin, terdapat peningkatan tahap bilirubin semua darjah; dalam 4 dan 2% pesakit, masing-masing, tahap melebihi VGN sebanyak 2.6 kali. Tahap bilirubin meningkat paling ketara dalam 1-2 minggu pertama mengambil telaprevir, kemudian ia stabil dan kembali ke garis dasar antara 12-16 minggu.

Asid urik. Sepanjang tempoh rawatan gabungan dengan telaprevir, 73% pesakit telah meningkatkan tahap asid urik, berbanding 29% pesakit yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin. Perubahan paras asid urik yang lebih tinggi daripada atau sama dengan 12.1 mg / dL dari garis dasar juga lebih kerap di kalangan pesakit yang dirawat dengan telaprevir (7%), berbanding pesakit yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin (1%). Kurang daripada 1% pesakit mempunyai arthritis gout / gouty secara klinikal; tiada kes yang serius dan tidak membawa kepada penghentian rawatan.

Data tambahan dari kajian klinikal

Apabila menganalisis satu kajian tambahan (Percubaan C211), profil keselamatan kombinasi terapi dengan telaprevir pada dos 1125 mg dua kali sehari adalah serupa dengan profil keselamatan pesakit yang menerima rawatan gabungan dengan telaprevir pada dos 750 mg setiap 8 jam.

Interaksi

Telaprevir terutamanya dimetabolisme dalam hati oleh isoenzyme CYP3A, dan juga merupakan substrat P-gp. Semua ubat yang dimetabolisme oleh isoenzyme dan / atau P-gp ini atau mempengaruhi aktivitinya dapat mengubah farmakokinetik telaprevir.

Pentadbiran telaprevir dan ubat-ubatan yang menghambat isoenzyme CYP3A dan / atau P-gp, boleh menyebabkan peningkatan kepekatan telaprevir dalam plasma darah. Mengambil telaprevir boleh meningkatkan kesan sistematik ubat yang dimetabolisme oleh isoenzyme CYP3A dan / atau P-gp, yang boleh meningkatkan atau memanjangkan kesan terapeutik mereka dan tindak balas dadah yang tidak diingini. Menurut kajian in vitro, telaprevir bukan merupakan substrat pembawa polipeptida anion organik - OATP1 B 1 dan OATP2 B 1, tetapi merupakan perencat mereka. Oleh itu, berhati-hati harus diberikan kepada pentadbiran telaprevir dan substrat pembawa polipeptida anion organik (contohnya fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin dan repaglinide).

Kajian induksi in vitro in situ menunjukkan bahawa telaprevir bukan penyebab C4N2, CYP2B6, CYP2C dan isoenzim CYP3A. Walau bagaimanapun, berdasarkan hasil kajian klinikal interaksi ubat, induksi enzim metabolik oleh telaprevir tidak boleh dikecualikan.

Dadah, yang dikontraindikasikan pada masa yang sama seperti telaprevir

Substrat isoenzyme CYP3A dengan pelbagai terapeutik sempit. Telaprevir tidak boleh digunakan serentak dengan ubat-ubatan yang merupakan substrat isoenzyme CYP3A dan mempunyai pelbagai terapi yang sempit. Ini boleh menyebabkan peningkatan kepekatan ubat-ubatan dalam plasma darah dan terjadinya tindak balas yang serius dan / atau mengancam nyawa, termasuk aritmia jantung (amiodarone, astemizol, bepridil, cisapride, pimozid, quinidine, terfenadin), kekejangan periferi atau iskemia (ergotamin, dihydroergotamine, ergonovine, metilergonine), myopathies, rhabdomyolysis (yodium, irgonamine, ergonovine) tindakan atau kemurungan respirasi (midazolam oral, triazolam), tekanan darah tinggi dan aritmia jantung (alfuzosin dan sildenafil, yang digunakan untuk merawat tekanan darah paru-paru). Telaprevir tidak boleh digunakan serentak dengan mana-mana ubat dari ubat kelas IA, IC atau kelas III antiarrhythmic, kecuali lidocaine untuk pentadbiran intravena.

Rifampicin. Rifampicin mengurangkan plasma AUC telaprevir oleh kira-kira 92%. Oleh itu, telaprevir tidak boleh digunakan serentak dengan rifampicin.

Ubat berdasarkan perperatum Hypericum (Hypericum perforatum). Penerimaan persediaan herba berdasarkan Hypericum berlubang serentak dengan telaprevir dapat mengurangkan kepekatan plasma darah dalam darah. Oleh itu, ubat-ubatan herba berdasarkan Hypericum perforatum tidak boleh digunakan serentak dengan telaprevir.

Carbamazepine, phenytoin dan phenobarbital. Penggunaan serentak telaprevir dan induk enzim hepatik boleh mengakibatkan penurunan pendedahan telaprevir dan kemungkinan penurunan keberkesanan. Indikator-indikator yang berpotensi untuk isoenzyme CYP3A, seperti carbamazepine, phenytoin dan phenobarbital, adalah kontraindikasi.

Induktor isoenzyme CYP3A tindakan lemah dan sederhana. Penggunaan serentak terapi tiga kali ganda dan induk-indikator isoenzyme CYP3A yang lemah dan sederhana harus dielakkan, khususnya pada pesakit yang belum pernah memberikan respon terhadap terapi (kekurangan respon terhadap terapi dengan peginterferon alpha dan ribavirin), kecuali untuk kasus-kasus tersebut ketika spesifik cadangan dos.

Cadangan untuk ubat dos yang menunjukkan interaksi dadah dengan telaprevir

Berikut adalah cadangan untuk pengambilan ubat-ubatan yang memperlihatkan interaksi dadah dengan telaprevir. Cadangan ini berdasarkan kajian interaksi ubat (ditandai dengan *) atau pada ramalan interaksi, dengan mengambil kira tahap interaksi yang diharapkan dan kemungkinan peristiwa buruk yang serius atau kehilangan keberkesanan. Arah perubahan (peningkatan, penurunan, tanpa perubahan) setiap penunjuk farmakokinetik sepadan dengan nilai penunjuk farmakokinetik purata geometrik, yang lebih tinggi, lebih rendah atau dalam lingkungan 80-125% dari penunjuk awal dengan CI 90%.

Kebanyakan kajian interaksi ubat dilakukan semasa mengambil telaprevir dalam 2 tabl. 375 mg setiap 8 jam. Mengambil kira fakta bahawa dalam keadaan AUC yang mantap _0-24 sama ada sama ada dos harian 2250 mg diambil dalam tiga (750 mg setiap 8 jam) atau dua (1125 mg 2 kali sehari), interaksi ubat telaprevir dengan ubat lain tidak bergantung kepada rejimen dos.

Kelas ubatan bersamaan diberikan / nama Timur Jauh, kesan pendedahan, ulasan klinikal.

Alfentanil, fentanyl (termasuk persediaan transdermal atau transmucosal berpanjangan fentanyl). Meningkatkan kepekatan alfentanil, meningkatkan kepekatan fentanyl. Pada masa yang sama mengambil telaprevir dengan Alfentanil atau fentanyl, pemantauan dengan berhati-hati terhadap kesan sampingan dan keadaan klinikal pesakit (termasuk manifestasi kemungkinan kegagalan pernafasan) adalah disyorkan.

Lidocaine (sistemik). Meningkatkan kepekatan lidocaine (perencatan isoenzyme CYP3A). Ia adalah perlu untuk berhati-hati dan memantau keadaan pesakit dengan / dalam pengenalan lidocaine.

Digoxin *. Pendedahan yang meningkat kepada digoxin - AUC - 1.85 (1.7-2), С_maks - 1.5 (1.36-1.65) (kesan pada pengangkutan P-gp dalam usus). Pada masa yang sama mengambil konsentrasi telaprevir peningkatan digoxin. Dosokin dos terkecil harus ditetapkan. Penumpuan digoxin dalam serum perlu dipantau dan dos digoxin perlu dititeri untuk mencapai kesan klinikal yang dikehendaki.

Clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin. Meningkatkan kepekatan telaprevir; peningkatan kepekatan antibiotik (perencatan isoenzyme CYP3A). Konsentrasi telaprevir dan antibiotik boleh meningkat dengan menggunakan serentak mereka. Penjagaan harus diambil untuk memantau keadaan pesakit semasa menetapkan telaprevir dan antibiotik. Terdapat kes-kes peningkatan selang QT semasa mengambil klaritromisin dan eritromisin. Juga disebutkan adalah kes takikardia ventrikel jenis "pirouet", sambil mengambilnya dengan clarithromycin dan eritromisin. Kes perpanjangan selang QT dengan pentadbiran telaprevir serentak dengan telitromisin digambarkan.

Warfarin. Meningkatkan atau menurunkan kepekatan warfarin (modulasi enzim metabolik). Semasa mengambil telaprevir dan warfarin, konsentrasi warfarin mungkin berbeza-beza. Pada masa yang sama mengambil ubat ini adalah disyorkan untuk memantau INR.

Dabigatran. Meningkatkan kepekatan dabigatran; Kepekatan telaprevir tidak berubah (kesan pada pengangkutan P-gp dalam usus). Sambutan serentak telaprevir dan dabigatran perlu ditetapkan dengan berhati-hati. Pada masa yang sama, keadaan klinikal pesakit perlu dipantau.

Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin. Menurunkan konsentrasi telaprevir; peningkatan kepekatan karbamazepin; penurunan atau penambahan kepekatan phenytoin; penurunan atau peningkatan kepekatan phenobarbital (induksi isoenzyme CYP3A dengan ubat antikonvulsan dan perencatan isoenzyme CYP3A oleh telaprevir). Dengan penggunaan anticonvulsants dan telaprevir secara serentak, kepekatan anticonvulsants boleh berubah, dan kepekatan telaprevir dapat berkurangan. Pengambilan ubat telaprevir dan antikonvulsan serentak secara serentak, kerana pengambilan serentak ubat-ubatan ini boleh mengurangkan kesan terapeutik telaprevir.

Escitalopram *, trazodone. Kepekatan telaprevir tidak berubah; pengurangan pendedahan kepada eskitalopram - AUC - 0.65 (0.6-0.7), C_maks - 0.7 (0.65-0.76), C_min - 0.58 (0.52-0.64) (mekanisme interaksi tidak diketahui); peningkatan kepekatan trazodone (mekanisme interaksi tidak diketahui). Kepekatan eskitalopram, sambil mengambilnya dengan telaprevir, menurun. SSRI, khususnya, eskitalopram, mempunyai pelbagai terapeutik yang luas, sambil membawa mereka dengan telaprevir mungkin memerlukan pelarasan dos. Mengambil trazodone bersama telaprevir boleh meningkatkan konsentrasi plasma trazodone, yang boleh menyebabkan kesan buruk seperti mual, pening, penurunan tekanan darah dan pengsan. Sambutan serentak trazodone dan telaprevir perlu ditetapkan dengan berhati-hati, dan kemungkinan mengurangkan dos trazodone perlu dipertimbangkan.

Ketoconazole *, itraconazole, posaconazole, voriconazole. Meningkatkan pendedahan ketoconazole (200 mg) - AUC - 2.25 (1.93-2.61), C_maks - 1.75 (1.51-2.03); peningkatan pendedahan ketoconazole (400 mg) - AUC - 1.46 (1.35-1.58), C_maks - 1.23 (1.14-1.33); peningkatan pendedahan telaprevir (apabila diambil dengan ketoconazole 400 mg) - AUC - 1.62 (1.45-1.81), C_maks - 1.24 (1.1-1.41); peningkatan kepekatan itraconazole; peningkatan kepekatan posaconazole; peningkatan atau penurunan kepekatan voriconazole (perencatan isoenzyme CYP3A4). Dengan penggunaan ketoconazole secara serentak meningkatkan kepekatan telaprevir dalam plasma darah. Penggunaan sistemik itikononazol atau posaconazole dengan telaprevir boleh meningkatkan kepekatan plasma dalam darah. Pada gilirannya, telaprevir dapat meningkatkan konsentrasi itraconazole, ketoconazole atau posaconazole dalam plasma darah. Jika perlu, penggunaan bersama tidak disyorkan untuk menetapkan dos tinggi (> 200 mg) daripada itraconazole atau ketoconazole. Kesan pemanjangan selang QT dan berlakunya takikardia ventrikel jenis "pirouet" semasa mengambilnya dengan voriconazole dan posaconazole diterangkan. Juga diterangkan adalah kes-kes pemanjangan selang QT sambil mengambilnya dengan ketoconazole. Disebabkan fakta bahawa sejumlah besar enzim terlibat dalam metabolisme voriconazole, interaksi dengan telaprevir sukar untuk diramal. Vorikonazol tidak sepatutnya diberikan kepada pesakit yang menerima telaprevir. Penerimaan voriconazole hanya dibenarkan jika faedah penerimaannya melebihi risiko yang mungkin.

Domperidone. Peningkatan kepekatan domperidone (perencatan isoenzyme CYP3A). Kepekatan Domperidone boleh meningkat semasa mengambil telaprevir. Jangan mengambil domperidone pada masa yang sama seperti telaprevir.

Colchicine Meningkatkan kepekatan colchicine (perencatan isoenzyme CYP3A). Colchicine tidak boleh diberikan pada masa yang sama seperti telaprevir pada pesakit dengan gagal hati dan buah pinggang, kerana ini boleh menyebabkan peningkatan keracunan colchicine. Pesakit dengan fungsi hati dan buah pinggang yang normal adalah disyorkan untuk menghentikan sementara mengambil colchicine atau kursus pendek colchicine dengan pengurangan dosnya.

Rifabutin. Menurunkan konsentrasi telaprevir; peningkatan dalam kepekatan rifabutin (induksi isoenzyme CYP3A oleh rifabutin, perencatan isoenzyme CYP3A oleh telaprevir). Pada masa yang sama mengambil telaprevir dan rifabutin, kepekatan yang terdahulu mungkin berkurang, dan yang terakhir - meningkat. Oleh kerana kepekatan yang lebih rendah, telaprevir mungkin kurang berkesan. Sambungan serentak telaprevir dan rifabutin tidak disyorkan.

Rifampicin. Pengurangan pendedahan telaprevir - AUC - 0.08 (0.07-0.11), C_maks - 0.14 (0.11-0.18); peningkatan dalam kepekatan rifampicin (induksi isoenzyme CYP3A oleh rifabutin, perencatan isoenzyme CYP3A oleh telaprevir). Penggunaan bersamaan telaprevir dan rifampicin adalah kontraindikasi.

Quetiapine. Meningkatkan Kepekatan Quetiapine. Penggunaan serentak quetiapine dan telaprevir boleh meningkatkan kesan sistemik quetiapine. Dos Quetiapine perlu dikurangkan dengan ketara apabila digunakan bersama dengan telaprevir.

Alprazolam *, midazolam parenteral *, midazolam oral *, triazolam oral. Meningkatkan pendedahan alprazolam - AUC - 1.35 (1.23-1.49), C_maks - 0.97 (0.92-1.03); peningkatan pendedahan midazolam (suntikan w / w) AUC - 3.4 (3.04-3.79), С_maks - 1.02 (0.8-1.31); peningkatan pendedahan midazolam (pentadbiran oral) AUC - 8.96 (7.75-10.35), C_maks - 2.86 (2.52-3.25); peningkatan kepekatan triazolam (perencatan isoenzyme CYP3A4). Dengan penggunaan serentak alprazolam dan telaprevir, kesan sistemik alprazolam meningkat sebanyak 35%. Ia adalah perlu untuk memantau keadaan klinikal pesakit. Dengan penggunaan gabungan midazolam parenteral dan telaprevir, kesan sistemik midazolam meningkat sebanyak 3.4 kali. Ubat-ubat ini boleh digunakan bersama-sama hanya dalam keadaan di mana kawalan disediakan untuk keadaan klinikal pesakit dan rawatan perubatan yang perlu sekiranya berlaku pernafasan pernafasan dan / atau tindakan sedatif yang berpanjangan. Anda harus mempertimbangkan untuk mengurangkan dos midazolam, terutamanya jika ia digunakan berulang kali. Pengambilan serentak midazolam oral dan triazolam dengan telaprevir adalah kontraindikasi.

Zolpidem (penenang bukan benzodiazepina) *. Pengurangan pendedahan zolpidem - AUC - 0.53 (0.45-0.64), C_maks - 0.58 (0.52-0.66) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Apabila digunakan bersama dengan telaprevir, pendedahan sistemik kepada zolpidem dikurangkan sebanyak 47%. Adalah disyorkan untuk memantau keadaan klinikal pesakit dan titrate dos zolpidem untuk mencapai kesan klinikal yang dikehendaki.

Amlodipine *, diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, verapamil. Peningkatan pendedahan kepada amlodipine - AUC - 2.79 (2.58-3.01), C_maks - 1.27 (1.21-1.33) (perencatan isoenzyme CYP3A); peningkatan kepekatan BPC (perencatan isoenzyme CYP3A dan / atau kesan pada pengangkutan P-gp dalam usus). Apabila diambil secara serentak dengan telaprevir, pendedahan sistemik kepada amlodipine meningkat sebanyak 2.8 kali. Perhatian harus dilakukan dan mempertimbangkan kemungkinan mengurangkan dos amlodipine. Adalah disyorkan untuk memantau keadaan klinikal pesakit. Apabila digunakan secara serentak dengan telaprevir, kepekatan BPC lain mungkin meningkat. Penjagaan mesti diambil. Adalah disyorkan untuk memantau keadaan klinikal pesakit.

Sistemik - dexamethasone; penyedutan / intranasal - fluticasone, budesonide. Menurunkan konsentrasi telaprevir (induksi isoenzyme CYP3A); peningkatan kepekatan fluticasone dan budesonide (perencatan isoenzyme CYP3A). Dexamethasone sistemik mengaktifkan isoenzyme CYP3A dan boleh mengurangkan telaprevir plasma plasma. Ini boleh mengakibatkan kehilangan kesan terapeutik telaprevir. Gabungan ini perlu diambil dengan berhati-hati atau mempertimbangkan kemungkinan mengambil ubat alternatif. Dengan pengambilan serentak fluticasone atau budesonide dengan telaprevir, peningkatan paras darah fluticasone dan budesonide mungkin, yang membawa kepada penurunan ketara dalam kepekatan kortisol serum. Penerimaan fluticasone atau budesonide bersama-sama dengan telaprevir tidak disyorkan. Penerimaan fluticasone atau budesonide serentak dengan telaprevir hanya dibenarkan jika faedah-faedah mengambil ubat ini melebihi risiko yang mungkin.

Penyekat reseptor Endothelin

Bosentan Peningkatan kepekatan bosentan; penurunan konsentrasi telaprevir (induksi isoenzyme CYP3A oleh bosentan, perencatan isoenzyme CYP3A oleh telaprevir). Apabila diambil serentak dengan telaprevir, kepekatan bosentan boleh meningkat. Penjagaan mesti diambil. Adalah disyorkan untuk memantau keadaan klinikal pesakit.

Rawatan HIV: inhibitor protease HIV

Atazanavir / Ritonavir *. Pengurangan dalam pendedahan telaprevir - AUC - 0.8 (0.76-0.85), C_maks - 0.79 (0.74-0.84), С_min - 0.85 (0.75-0.98); peningkatan pendedahan kepada atazanavir - AUC - 1.17 (0.97-1.43), C_maks - 0.85 (0.73-0.98), C_min - 1.85 (1.4-2.44) (perencatan isoenzyme CYP3A oleh telaprevir). Dalam kajian interaksi ubat-ubatan dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir bersama-sama dengan atazanavir / ritonavir diiringi oleh penurunan kesan sistemik telaprevir dalam keadaan keseimbangan sebanyak 20% dan peningkatan kesan sistemik atazanavir dalam keadaan keseimbangan sebanyak 17%. Pemantauan klinikal dan makmal kepekatan bilirubin disarankan.

Darunavir / Ritonavir *. Pengurangan pendedahan telaprevir - AUC - 0.65 (0.61-0.69), С_maks - 0.64 (0.61-0.67), С_min - 0.68 (0.63-0.74); penurunan pendedahan darunavir - AUC - 0.6 (0.57-0.63), C_maks - 0.6 (0.56-0.64), С_min - 0.58 (0.52-0.63) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam kajian interaksi dadah dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir bersama dengan darunavir / ritonavir diiringi oleh penurunan kesan sistemik telaprevir dalam keadaan keseimbangan sebanyak 35% dan penurunan kesan sistemik darunavir dalam keadaan keseimbangan sebanyak 40%. Pentadbiran darunavir / ritonavir dan telaprevir serentak tidak digalakkan (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Fosamprenavir / ritonavir *. Pengurangan pendedahan telaprevir - AUC - 0.68 (0.63-0.72), С_maks - 0.67 (0.63-0.71), С_min - 0.7 (0.64-0.77); Pengurangan pendedahan Amprenavir - AUC - 0.53 (0.49-0.58), С_maks - 0.65 (0.59-0.7), С_min - 0.44 (0.4-0.5) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam kajian interaksi ubat-ubatan dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir dengan fosamprenavir / ritonavir disertai dengan pengurangan 32% dalam pendedahan sistemik kepada telaprevir dalam keadaan keseimbangan dan penurunan 47% dalam pendedahan sistemik kepada fosamprenavir dalam keadaan keseimbangan. Tidak disyorkan untuk mengambil fosamprenavir / ritonavir dan telaprevir pada masa yang sama (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Lopinavir / ritonavir *. Pengurangan pendedahan telaprevir - AUC - 0.46 (0.41-0.52), С_maks - 0.47 (0.41-0.52), С_min - 0.48 (0.4-0.56); pendedahan kepada lopinavir - tidak berubah - AUC - 1.06 (0.96-1.17), С_maks - 0.96 (0.87-1.05), C_min - 1.14 (0.96-1.36) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Dalam kajian interaksi ubat-ubatan dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir bersama-sama dengan lopinavir / ritonavir diiringi penurunan sebanyak 54% dalam pendedahan sistemik kepada telaprevir dalam keadaan keseimbangan, dan kesan sistemik lopinavir dalam keadaan keseimbangan tidak berubah. Dia tidak mengesyorkan pentadbiran lopinavir / ritonavir dan telaprevir secara serentak (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Rawatan HIV: inhibitor transkrip terbalik

Efavirenz *. Pengurangan pendedahan telaprevir (1125 mg setiap 8 jam) - AUC - 0.82 (0.73-0.92), C_maks - 0.86 (0.76-0.97), С_min - 0.75 (0.66-0.86); pengurangan pendedahan efavirenz (+ telaprevir 1125 mg setiap 8 jam) - AUC - 0.82 (0.74-0.9), C_maks - 0.76 (0.68-0.85), С_min - 0.9 (0.81-1.01) (induksi isoenzyme CYP3A oleh efavirenz). Dalam kajian interaksi dadah dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir (1125 mg setiap 8 jam) serentak dengan efavirenz disertai dengan penurunan pendedahan sistemik ke efavirenz dalam keadaan keseimbangan sebanyak 18%, dan pendedahan sistemik kepada telaprevir dalam keadaan keseimbangan menurun sebanyak 18% berbanding dengan mengambil telaprevir pada 750 mg setiap 8 jam

Etravirin. Pengurangan pendedahan telaprevir (750 mg setiap 8 jam) - AUC - 0.84 (0.71-0.98), C_maks - 0.9 (0.79-1.02), C_min - 0.75 (0.61-0.92); pendedahan etravirine (+ telaprevir 750 mg setiap 8 jam) - tiada perubahan - AUC - 0.94 (0.85-1.04), C_maks - 0.93 (0.84-1.03), C_min - 0.97 (0.86-1.1). Dalam kajian interaksi dadah dalam sukarelawan yang sihat, ia telah menunjukkan bahawa C_ss Telaprevir plasma dikurangkan sebanyak 16%, yang tidak dianggap penting secara klinikal. Tiada kesan klinikal terhadap interaksi ubat ini terhadap kepekatan etravirin plasma telah dikesan. Pelarasan dos tidak diperlukan semasa mengambil etravirine dan telaprevir.

Rilpivirin. Pengurangan pendedahan telaprevir (750 mg setiap 8 jam) - AUC - 0.95 (0.76-1.18), C_maks - 0.97 (0.79-1.21), C_min - 0.89 (0.67-1.18); peningkatan pendedahan rilpivirin (+ telaprevir 750 mg setiap 8 jam) - AUC - 1.78 (1.44-2.2), C_maks - 1.49 (1.2-1.84), С_min - 1.93 (1.55-2.41). Dalam kajian interaksi ubat dalam sukarelawan yang sihat semasa mengambil telaprevir dan rilpivirin C_ss telaprevir menurun sebanyak 5%, C_ss Rilpivirin dalam plasma meningkat sebanyak 1.78 kali. Perbezaan ini tidak dianggap secara klinikal. Pelarasan dos tidak diperlukan semasa mengambil rilpivirin dan telaprevir.

Tenofovir disoproxil fumarate. Pendedahan telaprevir - tiada perubahan - AUC - 1 (0.94-1.07), С_maks - 1.01 (0.96-1.05), С_min - 1.03 (0.93-1.14); peningkatan pendedahan tenofovir disoproxil fumarate - AUC - 1.3 (1.22-1.39), C_maks - 1.3 (1.16-1.45), С_min - 1.41 (1.29-1.54) (kesan pada pengangkutan P-gp dalam usus). Dalam kajian interaksi dadah dalam sukarelawan yang sihat, mengambil telaprevir bersama dengan tenofovir disoproxil fumarate diiringi oleh peningkatan pendedahan sistemik kepada tenofovir disoproxil fumarate oleh kira-kira 30%. Adalah disyorkan untuk memantau dengan teliti keadaan klinikal dan parameter makmal pesakit.

Abacavir, zidovudine. Interaksi belum dipelajari. Kesan telaprevir pada UDP-GT tidak dapat dinilai. Telaprevir boleh menjejaskan kepekatan abacavir dan zidovudine dalam darah.

Integrase Perencat Pemindahan Rantaian Molekul

Raltegravir. Pendedahan telaprevir - tiada perubahan - AUC - 1.07 (1-1.15), С_maks - 1.07 (0.98-1.16), С_min - 1.14 (1.04-1.26); peningkatan pendedahan raltegravir - AUC - 1.31 (1.03-1.67), С_maks - 1.26 (0.97-1.62), C_min - 1.78 (1.26-2.53). Pelarasan dos tidak diperlukan semasa mengambil raltegravir dan telaprevir.

Inhibitor HMG-CoA reductase

Atorvastatin *. Peningkatan pendedahan kepada atorvastatin - AUC - 7.88 (6.82-9.07), C_maks - 10.3 (8.74-12.85) (perencatan isoenzyme CYP3A4). Apabila diambil secara serentak dengan telaprevir, kesan sistemik atorvastatin meningkat 8 kali. Penggunaan serentak atorvastatin dan telaprevir adalah kontraindikasi.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Peningkatan pendedahan statin. Pentadbiran serentak disyorkan dengan berhati-hati. Apabila diambil serentak, keadaan klinikal pesakit perlu dipantau. Lihat juga "Contraindications" untuk senarai perencat HMG-CoA reductase, yang dikontraindikasikan pada masa yang sama dengan telaprevir.

Ethinyl estradiol *, norethindrone. Pengurangan pendedahan etinil estradiol - AUC - 0.72 (0.69-0.75), C_maks - 0.74 (0.68-0.8), С_min - 0.67 (0.63-0.71); pendedahan norethindrone - tiada perubahan - AUC - 0.89 (0.86-0.93), С_maks - 0.85 (0.81-0.89), С_min - 0.94 (0.87-1) (mekanisme interaksi tidak diketahui). Apabila diambil secara serentak dengan telaprevir, pendedahan sistemik kepada etinil estradiol dikurangkan sebanyak 28%. Apabila menggunakan kontraseptif berasaskan estrogen semasa rawatan dengan telaprevir, kaedah kontrasepsi alternatif bukan hormon harus dipilih. Sekiranya pesakit menerima terapi penggantian hormon dengan estrogen, maka tanda klinikal kekurangan estrogen perlu dipantau.

Cyclosporine *, sirolimus, tacrolimus *. Peningkatan pendedahan kepada cyclosporine - AUC - 4.64 (3.9-5.51), C_maks - 1.32 (1.08-1.6); peningkatan pendedahan kepada sirolimus; peningkatan pendedahan tacrolimus - AUC - 70.3 (52.9-93.4), С_maks - 9.35 (6,73-13) (perencatan isoenzyme CYP3A, perencatan protein pengangkutan) Apabila diambil secara serentak dengan telaprevir, kepekatan plasma siklosporin, sirolimus dan tacrolimus boleh meningkat dengan ketara. Dalam kes ini, mengurangkan dos imunosupresor dan meningkatkan selang dos Ia disyorkan untuk mengawal kepekatan imunosupresan dalam darah, fungsi buah pinggang dan kesan sampingan imunosupresan. Tacrolimus boleh meningkatkan selang QT. Tidak disyorkan untuk calon transplant telaprevir tant organ (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Salmeterol. Meningkatkan kepekatan salmeterol (perencatan isoenzyme CYP3A). Apabila digunakan secara serentak dengan telaprevir, kepekatan salmeterol mungkin meningkat. Sambutan serentak telaprevir dan salmeterol tidak disyorkan. Kombinasi ini boleh meningkatkan risiko kesan buruk kardiovaskular salmeterol, termasuk pemanjangan selang QT, palpitasi, dan tachycardia sinus.

Agen hypoglycemic untuk pentadbiran lisan

Repaglinide. Meningkatkan pendedahan repaglinide. Sambutan serentak ubat-ubatan ini disyorkan dengan berhati-hati. Apabila diambil serentak, keadaan klinikal pesakit perlu dipantau.

Methadone. Pengurangan pendedahan R-metadon - AUC - 0.71 (0.66-0.76), C_maks - 0.71 (0.66-0.76), С_min - 0,69 (0,64-0,75) (tiada kesan ke atas kepekatan R-methadone yang tidak terkumpul.) Mendapatkan methadone dari persatuan dengan protein plasma). Apabila diambil secara serentak dengan telaprevir, kepekatan metadon dikurangkan sebanyak 29%. Pada awal penggunaan serentak telaprevir penyesuaian dos methadone tidak diperlukan. Walau bagaimanapun, adalah disyorkan untuk memantau keadaan klinikal pesakit, kerana Semasa terapi penyelenggaraan, sesetengah pesakit mungkin memerlukan penyesuaian dos metadon. Kes perpanjangan selang QT dan berlakunya takikardia ventrikel jenis "pirouet" semasa mengambilnya dengan methadone diterangkan.

Buprenorphine. Pendedahan buprenorphine - tidak berubah - AUC - 0.96 (0.84-1.1), C_maks - 0.8 (0.69-0.93), С_min - 0.94 (0.87-1.3). Pelarasan dos tidak diperlukan semasa mengambil buprenofine dan telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Meningkatkan kepekatan PDE-5 inhibitor (perencatan isoenzyme CYP3A). Penggunaan serentak sildenafil dan vardenafil dengan telaprevir tidak disyorkan. Untuk rawatan disfungsi erektil boleh diambil dengan hati-hati tadalafil dalam satu dos tidak melebihi 10 mg (tidak lebih daripada 1 kali dalam 72 jam). Pada masa yang sama, kesan buruk perencat PDE-5 perlu dikawal dengan teliti. Dalam rawatan hipertensi pulmonari, pentadbiran serentak sildenafil atau tadalafil dan telaprevir adalah kontraindikasi.

Inhibitor pam Proton

Esomeprazole. Pendedahan telaprevir - tiada perubahan - AUC - 0.98 (0.91-1.05), C_maks - 0.95 (0.86-1.06). Oleh kerana esomeprazole tidak menjejaskan plasma telaprevir plasma, inhibitor pam proton boleh diambil tanpa pelarasan dos.

Berlebihan

Tanda-tanda: Apabila mengambil telaprevir dalam dos 1875 mg setiap 8 jam selama 4 hari, tindak balas buruk yang berikut diperhatikan: loya, sakit kepala, cirit-birit, kehilangan selera makan, penuaan selera dan muntah-muntah.

Rawatan: tiada penawar khusus untuk telaprevir. Rawatan overdosis termasuk langkah-langkah sokongan umum, termasuk pemantauan tanda-tanda penting dan status klinikal pesakit. Jika perlu, bahan aktif yang tidak disedut dikeluarkan dengan merangsang muntah atau mencuci perut. Penerimaan karbon diaktifkan juga berkesan.

Tidak diketahui sama ada telaprevir dikeluarkan oleh dialisis peritoneal atau hemodialisis.

Laluan pentadbiran

Langkah berjaga-jaga bahan telaprevir

Ketua. Telaprevir harus digunakan hanya dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin, jika tidak rawatan akan tidak berkesan. Dos telaprevir tidak dapat dikurangkan, kerana Ini boleh mengakibatkan kegagalan rawatan.

Telaprevir tidak boleh digunakan sebagai monoterapi sama ada dengan peginterferon alpha sahaja atau dengan ribavirin sahaja.

Sebelum memulakan terapi dengan telaprevir, anda harus mempelajari arahan penggunaan peginterferon alfa dan ribavirin. Tiada data klinikal mengenai penggunaan telaprevir pada pesakit yang tidak mempunyai kesan terapi, termasuk protease inhibitor HCV NS3 / 4A, atau reapplication. Sekiranya diperlukan untuk menghentikan penggunaan telaprevir akibat berlakunya reaksi buruk yang tidak diingini kepada ubat-ubatan atau tindak balas virologi yang tidak mencukupi, maka mustahil untuk meneruskan rawatan dengan telaprevir.

Rash Rawatan dengan kombinasi telaprevir, peginterferon alpha dan ribavirin menunjukkan bentuk reaksi kulit yang teruk (termasuk necrolysis epidermis yang beracun), berpotensi mampu membahayakan nyawa pesakit atau menyebabkan kematian. Hasil yang mematikan diperhatikan pada pesakit dengan ruam progresif, disertai dengan manifestasi sistemik, terus menerima telaprevir sebagai sebahagian daripada terapi gabungan selepas ruam yang teruk telah dikesan.

Semasa kajian klinikal dikawal plasebo fasa 2 dan 3, kes-kes ruam dadah dengan eosinophilia dan simptom sistemik (sindrom DRESS) diperhatikan dalam 0.4% pesakit. Kes-kes sindrom Stevens-Johnson telah dilaporkan dalam kurang daripada 0.1% pesakit. Dalam semua kes, ruam telah diselesaikan selepas pemberhentian terapi. Pesakit harus dimaklumkan tentang kemungkinan untuk mengalami ruam yang teruk dan keperluan untuk berunding dengan doktor anda jika lesi baru muncul atau keterukan ruam yang sudah ada.

Cadangan untuk menilai tahap dan pembetulan ruam

Ruam ringan Ruam setempat dan / atau ruam setempat dengan lesi pada bahagian permukaan badan yang terhad (mungkin terdapat di beberapa kawasan terpencil badan). Kemajuan ruam harus dipantau sehingga gejala diselesaikan sepenuhnya

Rash sederhana. Ruam berjangkit meliputi ≤50% permukaan badan. Kemajuan ruam atau simptom sistemik perlu dipantau sehingga ruam hilang. Pertimbangkan untuk mendapatkan nasihat pakar kulit. Sekiranya ruam berlangsung, pertimbangkan berhenti telaprevir. Jika ruam yang agak teruk terus berkembang dan tidak bertambah baik dalam masa 7 hari selepas berhenti telaprevir, hentikan penggunaan ribavirin. Ia mungkin perlu berhenti ribavirin lebih awal jika ruam berlangsung dengan ketara selepas berhenti telaprevir. Anda boleh terus menggunakan peginterferon alfa, kecuali dalam kes di mana, atas alasan perubatan, anda mesti berhenti menggunakan peginterferon alpha. Sekiranya perkembangan ruam yang sederhana dan teruk (dengan luka> 50% daripada kawasan badan), maka perlu untuk berhenti menggunakan telaprevir.

Ruam yang teruk. Ruam menjejaskan> 50% daripada permukaan badan atau dikaitkan dengan gejala sistemik yang ketara, melepuh, melepuh, ulser pada membran mukus, merosakkan organ sasaran, detasmen epidermis. Anda harus segera berhenti mengambil telaprevir, berunding dengan pakar dermatologi, memantau keadaan pesakit sehingga ruam hilang. Terapi dengan ribavirin dan peginterferon alfa boleh diteruskan. Sekiranya tidak ada peningkatan dalam keadaan pesakit dalam masa 7 hari selepas pemberhentian telaprevir, disarankan untuk menghentikan ribavirin dan / atau peginterferon alpha secara serentak atau berturutan secara sementara atau kekal. Atas alasan perubatan, mungkin diperlukan untuk menghentikan atau membatalkan ribavirin dan / atau peginterferon alfa lebih awal.

Diagnosis atau kecurigaan ruam bullous umum, sindrom DRESS, sindrom Stevens-Johnson / necrolysis epidermis toksik, pustules exanom teruk akut, eritema exudative polymorphic. Gejala-gejala sindrom Stevens-Johnson: ruam lazim yang biasa dengan mengupas kulit, yang boleh disertai oleh demam, gejala seperti selesema, lepuh di mulut, kawasan mata dan / atau pada alat kelamin. Anda harus segera berhenti menggunakan telaprevir, peginterferon alfa dan ribavirin, dan berunding dengan ahli dermatologi untuk mendapatkan nasihat. Ia juga perlu mempertimbangkan kemungkinan membatalkan ubat lain yang diterima dengan kesan sampingan dalam bentuk ruam kulit yang teruk.

Anda tidak boleh meneruskan rawatan dengan telaprevir lagi selepas pembatalannya.

Anemia Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin meningkatkan insiden anemia, termasuk teruk. Adalah disyorkan untuk memantau kepekatan Hb sebelum dan semasa terapi.

Sekiranya pembatalan ribavirin disebabkan oleh perkembangan anemia, terapi telaprevir juga harus dihentikan. Dengan penarikan telaprevir disebabkan oleh perkembangan anemia, pesakit boleh meneruskan rawatan dengan ribavirin dan peginterferon alfa semasa tempoh yang ditetapkan.

Rawatan ribavirin boleh disambung semula mengikut cadangan penggunaan ribavirin. Anda tidak boleh mengurangkan dos telaprevir dan meneruskan rawatan dengan telaprevir jika dibatalkan.

Anemia Pembangunan anemia telah dilaporkan dengan peginterferon alfa dan ribavirin. Penambahan telaprevir kepada peginterferon alpha dan ribavirin dikaitkan dengan penurunan tambahan dalam kepekatan Hb. Penurunan tahap Hb berlaku semasa rawatan 4 minggu pertama, mencapai nilai terendah pada akhir rawatan dengan telaprevir. Selepas berhenti telaprevir, kandungan Hb secara beransur-ansur kembali ke tahap yang diperhatikan dengan peginterferon alfa dan ribavirin. Nilai Hb ≤ 10 g / dl diperhatikan dalam 36% pesakit yang menerima rawatan gabungan dengan telaprevir berbanding dengan 17% pesakit yang hanya menerima peginterferon alfa dan ribavirin. Dalam ujian klinikal, pengurangan Hb ≤ 10 g / dL diperhatikan pada masa sebelumnya pada pesakit yang menerima rawatan gabungan dengan telaprevir berbanding dengan yang menerima peginterferon alfa dan ribavirin: 56 hari (jarak 8-365 hari) berbanding 63 hari (jarak 13 -341 hari). Nilai 3 Hb;

- kiraan neutrofil mutlak> 1500 / mm 3;

- fungsi tiroid yang terkawal dengan sempurna (TSH);

- dikira Cl creatinine ≥50 ml / min;

- kepekatan kalium ≥3.5 mmol / l;

- albumin> 3.3 g / dl.

Ujian darah am (termasuk dengan analisis leukosit) disyorkan untuk 2, 4, 8 dan 12 minggu, dan kemudian untuk sebab klinikal.

Analisis darah biokimia (kepekatan elektrolit, kreatinin serum, asid urik, enzim hati, bilirubin, TSH) disarankan untuk dilakukan dengan frekuensi yang sama seperti ujian darah am, atau mengikut petunjuk klinikal.

Respons yang tidak mencukupi untuk rawatan. Pesakit dengan tindak balas yang tidak memuaskan terhadap terapi antiviral perlu menghentikan rawatan.

Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b. Semua fasa penyelidikan klinikal 3 telah dijalankan menggunakan peginterferon alfa-2a telaprevir dalam kombinasi dengan ribavirin. Data mengenai penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa-2b pada pesakit sebelum ini dirawat hadir, dan data untuk digunakan pada pesakit yang tidak menerima rawatan terlebih dahulu, adalah terhad. Pesakit tidak menerima rawatan sebelum semasa terapi dengan peginterferon alfa 2a / ribavirin (n = 80) atau peginterferon alpha-2b / ribavirin (n = 81) dalam kombinasi dengan telaprevir dalam kajian terbuka menyatakan kekerapan setanding SVR. Walau bagaimanapun, pesakit yang dirawat dengan peginterferon alfa-2b, lebih kerap peningkatan dalam beban virus, dan mereka kurang cenderung untuk memenuhi kriteria untuk mengurangkan tempoh keseluruhan terapi.

Penggunaan telaprevir dalam rawatan genotip HCV lain. Terdapat data klinikal yang tidak mencukupi untuk rawatan pesakit dengan genotip HCV yang lain daripada yang pertama. Dalam hal ini, penggunaan telaprevir pada pesakit dengan genotip HCV lain, sebagai tambahan kepada 1, tidak disyorkan.

Digunakan pada pesakit dengan penyakit hati lanjutan. Hypoalbuminemia dan mengurangkan kiraan platelet diperhatikan sebagai pendahulu komplikasi serius penyakit hati, serta dalam rawatan Interferon (termasuk kegagalan hepatik, jangkitan bakteria yang teruk). Selain itu, pesakit dengan ciri-ciri menerima telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon plus ribavirin, mempunyai risiko yang tinggi anemia. Telaprevir dalam kombinasi dengan peginterferon plus ribavirin tidak digalakkan untuk digunakan pada pesakit dengan petunjuk platelet 3 dan / atau albumin 10 mata dalam Kanak-kanak-Pugh) atau sirosis decompensated (ascites, pendarahan disebabkan oleh portal tekanan darah tinggi, encephalopathy atau penyakit kuning bukan disebabkan sindrom Gilbert) tidak dikaji Oleh itu, penggunaan telaprevir dalam pesakit ini tidak digalakkan.

Penggunaan telaprevir juga tidak dikaji pada pesakit dengan fungsi hati yang merosot dalam tahap sederhana (gred B, 7-9 mata pada skala Child-Pugh). Dos telaprevir yang disyorkan untuk kategori pesakit ini tidak ditubuhkan. Oleh itu, pelantikan telaprevir dalam kategori pesakit ini tidak digalakkan.

Lihat penafsiran peginterferon alpha dan ribavirin, yang perlu diberikan secara serentak dengan telaprevir.

Pemindahan. Kajian telah dijalankan mengenai penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan alfa peginterferon dan ribavirin pesakit HCV genotype 1 yang telah menjalani pemindahan hati tanpa sirosis, dengan rasuah hepatik stabil menerima tacrolimus, atau cyclosporin A. Profil keselamatan untuk rawatan pesakit sebelum ini tidak dirawat dengan terapi dan juga telah menerima terdedah pemindahan hati penderma, di bawah pengenalan berterusan immunodspressantov tacrolimus atau cyclosporine yang adalah profil keselamatan setanding pada pesakit tidak tertakluk kepada pemindahan.

Tiada data klinikal mengenai rawatan pesakit telaprevir dengan kombinasi peginterferon alpha dan ribavirin sebelum pemindahan atau semasa tempoh peritransplantasi.

Penyakit bersama dengan HCV / HIV (virus immunodeficiency manusia). Penggunaan telaprevir dalam kombinasi dengan alfa peginterferon dan ribavirin pesakit HCV / HIV jangkitan bersama dinilai dalam kajian pesakit yang dijangkiti HIV, manakala satu kumpulan pesakit tidak menerima mana-mana terapi antiretroviral, kumpulan lain - diterima. Profil keselamatan telaprevir dalam rawatan pesakit coinfected yang tidak menerima sebelum ini atau telah menerima terapi antiretroviral dengan telaprevir adalah profil keselamatan setanding dalam merawat pesakit monoinfitsirovannyh (hanya HCV). Pengecualian adalah pesakit yang menerima terapi antiretroviral pada masa yang sama atazanavir / ritonavir, di mana terdapat peningkatan sementara dalam kepekatan bilirubin dalam minggu ke-2 rawatan. Kepekatan bilirubin kembali normal pada minggu ke-12 rawatan.

Jangkitan senggang dengan HCV / HBV (virus hepatitis B). Tiada data mengenai penggunaan telaprevir pada pesakit dengan jangkitan HCV / HBV yang wujud bersama.

Gunakan pada kanak-kanak. Telaprevir tidak disyorkan untuk digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah umur 18 tahun, kerana keselamatan dan keberkesanannya dalam populasi ini belum ditubuhkan.

Penyakit kelenjar tiroid. Semasa terapi gabungan, termasuk telaprevir boleh meningkatkan kepekatan darah TSH, yang mungkin menunjukkan kepahitan atau berulang yang sedia ada atau dipindahkan dalam hipotiroidisme masa lalu atau hipotiroidisme berlaku de novo. Kepekatan TSH dalam darah perlu dipantau sebelum dan semasa rawatan dengan gabungan telaprevir. Rawatan itu dijalankan mengikut kesesuaian klinikal, termasuk mungkin memerlukan penyesuaian dos terapi penggantian hormon tiroid pada pesakit dengan hypothyroidism yang sedia ada.

Maklumat penting mengenai beberapa pengecualian termasuk dalam tablet telaprevir. Bentuk dos ini mengandungi 2.3 mg natrium dalam satu tablet, yang mesti diambil kira apabila merawat pesakit pada diet dengan kandungan natrium yang terkawal.

Pengaruh keupayaan untuk memandu kenderaan, mekanisme. Telaprevir tidak mempunyai atau mempunyai sedikit kesan terhadap keupayaan memandu kenderaan dan bekerja dengan mekanisme. Kajian yang berkaitan telah dijalankan. Pengsan dan retinopati telah dilaporkan dalam sesetengah pesakit yang mengambil telaprevir, yang mesti dipertimbangkan ketika menilai keupayaan pesakit untuk memandu atau bekerja dengan mekanisme.